发布时间：2023-09-24 15:39:45
绪论：一篇引人入胜的化学制药工业的特点，需要建立在充分的资料搜集和文献研究之上。搜杂志网为您汇编了三篇范文，供您参考和学习。
化学制药工艺学是药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化途径和方法的一门学科。制药工业是整个医药产业的核心，如何以消耗原料、能源和资本为主的工业经济，转向以知识和信息的生产、分配、使用的知识经济，开发易于组织生产、操作安全和环境友好的生产工艺，成为新时代制药工艺学教学面临的艰巨任务。
一、原子经济性理论的提出
有机合成技术的发展经历了一个非常漫长曲折的历史进程，从1973年化学大师Woodward的维生素B12全合成，到当代最著名的化学家Corey的反合成分析法，为有机合成奠定了坚实的基础。1991年著名化学家B.M.Trost首次提出“原于经济性（Atom Economy）”的理论，即在化学反应中究竟有多少原料的原子进入到了产品之中，其计算公式为：原子利用率=（目标生成物的质量/参加该反应所有反应物的总质量）×100%。这一新的评估标准为药物合成的绿色化途径提供了一个指导方向，即尽可能地节约不可再生资源，又要求最大限度地减少废弃物排放。B.M.Trost因此获得1998年美国“总统绿色化学挑战奖”的学术奖。
二、原子经济性理论的应用
人们常用原子经济性来评估化学工艺过程，要求尽可能地节约那些不可再生的原料资源。理想的“原子经济性”反应应有100%的反应物转化到最终产物中，而没有副产物生成。传统的有机合成化学比较重视反应产物的收率，而较多地忽略了副产物或废弃物的生成。
1.设计合理的合成工艺路线
一个化合物往往可通过多种不同的合成途径制备，但相对化学当量的反应，高选择性、高效的催化反应才符合绿色化学的基本要求。一方面，基本骨架与功能基团构建的原子经济性，如（+）-生物素的工业化生产工艺路线选择中，其5碳侧链的构建采用C3+C2策略，以二氧化碳为原料，运用典型的双格式反应一步形成5C羧基侧链，比已有的C3+C3-C1合成策略更具原子经济性，且原料易得，原子利用率高，废物排放少。因此该工艺路线在中国的投产以绝对的优势垄断世界，不仅获得巨额利润，更具有保护资源和环境的社会效应；另一方面，有机反应的原子经济性。如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；但从原子经济性考虑，我们更应通过其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。因此工艺路线的选择中尽可能利用加成反应、重排反应等原子经济性反应，避免使用消除反应、取代反应等非原子经济型反应。
2.发展高选择性、高效的催化剂
手性药物获得单一手性分子的方法中，外消旋体的拆分是一个重要的途径。但是，理想的产率也只能达到50%，另一半异构体只能废弃，因此不对称合成反应是理想的原子经济性绿色化学途径。2001年的诺贝尔化学奖授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化学家，以表彰他们在不对称催化反应领域所取得的卓越成就，也表明了催化不对称反应在医药工业的重要意义。
在不对称催化反应日益发展的今天，教学中应重视案例分析，培养学生运用新观念、新技术、新方法和新型手性催化剂的思考。如动态动力学拆分的方法，使用手性催化剂催化异构化反应，这样单一光学活性化合物的产率就可以达到80%～90%。还有如不对称活化（毒化）、不对称放大、去对称化反应等新的观念、方法和技术都是需要深入研究和发展的。至于新型手性催化剂的研制，更需要重视具有我国特色的新型手性配体和相应的手性催化剂的研究和开发，如酶催化剂、有机小分子催化剂都是近年来研究的热点。在我国已有非常成功的例子――（+）-生物素的工业化不对称合成，采用的手性辅助剂和催化剂原料来自氯霉素生产过程中的手性右胺。该手性催化剂成功地应用到了（+）-生物素中间体手性内酯的合成中，大大降低了（+）-生物素的生产成本。此工艺的特点为废物利用和绿色化学的发展作出了卓越的贡献。
当然，目前真正属于高“原子经济性”的有机合成反应，特别是适于工业化生产的高“原子经济性”的有机合成反应还不多见。化学制药工艺学的教学应培养学生自觉地用“原子经济性”的原则去审视已有的有机合成反应，减少化学合成中有毒原料的使用，提高原料和溶剂的利用率，节约能源，努力开发符合“原子经济性”原则的新工艺。
参考文献：
采用绿色工艺、实行清洁生产是制药工业的发展趋势和必然选择。为增强学生的感性认识,授课中可以适时引入几个经典案例配合理论方面的讲解,以期达到事半功倍的效果。美国女生物学家RachelCarson1962年出版了题为SilentSpring的专著。她告诫人们,DDT等农药的使用导致鸟类数量急剧下降,使万物复苏的春天居然听不到鸟鸣,成为“寂静的春天”。该书揭示了环境问题的严重性,吹响了环境保护的号角。为了从化学和化工的源头防止污染,以原子经济反应为核心的绿色化学应运而生。本案例可以让学生体会传统制药业忽视污染控制、破坏生态环境,竟成了催生绿色化学、绿色过程工程的重要因素;绿色化学是化学发展的必由之路,绿色过程工程是过程工业发展的必由之路,从而产生学习绿色过程工程原理与技术的自觉性。1984年12月3日凌晨,作为农药生产原料的光气溢出到印度博帕尔市(Bhopal)的人口密集地区,导致32万人中毒、2500人直接死亡的严重后果,业界由此得到一个减免使用剧毒原料的警示信号。调查显示在事故发生时,冷却系统、温度指示器、燃烧塔都不能起作用,这表明事故还与设计错误、疏于管理等有关。此案例让学生体会到要提高工业过程的绿色度,一方面要采用无毒、无公害的合成或天然原料,从源头上尽量减少甚至杜绝污染和危害;另一方面,必须从工艺和设备两方面着手,大力研究和开发从整个工程链中消减污染的绿色工程技术,并强化生产系统的优化管理,提升员工素质。20世纪50年代,沙利度胺曾作为镇静剂用于缓解孕妇妊娠反应。1961年发现服用外消旋的沙利度胺(反应停)的孕妇产下了四肢呈海豹状的畸形儿,累计致畸案例多达17000例,成为20世纪医药界最大的药害事件。后来的研究表明,沙利度胺的致畸性是由(S)-异构体引起的。此案例能让学生体会产品的绿色化是绿色过程工程的重要指标,绿色化工产品应对人类和环境无毒无害;若对映体具有不同的药理活性,开发单一旋光异构体药物符合绿色过程工程原理。
二、用绿色过程工程原理引导学生改变传统的工程观念,培养学生的“当代工程观”
工程观念的强弱和趋向直接决定着研究和工程技术人员的实践能力,教学中应加强学生的工程观教育,培养学生的责任意识和工程思维。工程观是人们关于工程活动的基本理念,是认识和进行工程活动的指南。在当代学科交叉渗透的趋势下形成的当代工程观是对传统工程观的扬弃和超越。[4]传统工程观以科学理性和技术理性为主导,而对人文理性和生态优化较为忽视。当代工程观把工程理解为生态循环系统中的生态社会现象,视生态环境为工程活动的内生因素,工程活动不但受生态环境的制约,而且应按照生态规律重塑生态活动的方式。[4]这与绿色过程工程的内涵一致,强化绿色过程工程教学,有利于贯彻当代工程观教育,有助于培养对可持续发展具有强烈责任意识并具有良好创新素质的未来建设者和管理者。化学制药工艺学是研究、优选符合大规模药物生产的工艺路线和工艺条件,从而以最安全、最经济、最切实可行的方式完成药物制备的一门学科。生产工艺研究按研究阶段可分为实验室工艺研究、中试放大研究和工业生产工艺研究。该课程与生产实际紧密相关,适宜强化工程观念教学。朱宏吉、元英进等指出,[5]制药工艺学可指导学生完成制药工程课程设计最基本、最核心的内容,即工艺计算和工艺流程的组织,使学生将符合GMP要求的制药车间工程设计基本原则、制药设备选型与设备结构的设计结合起来。笔者认为,通过本课程的学习,学生还应该学会按当代工程观的要求,根据经济合理、技术可行、环境友好的原则,选择、优化药物及中间体的制备工艺。实践表明,强化绿色过程工程教育,对学生在制药工程课程设计、毕业设计、毕业论文中选择、设计绿色工艺具有非常突出的指导作用。据众多学习过本课程的毕业生的反馈信息,不论他们是否从事制药业,都能自觉运用绿色过程工程的观念开展工程项目的开发、评价和实施,学生毕业后体会到了学习绿色过程工程原理的更大收获。
三、强化绿色过程工程教育的教学设计
经过多年的摸索,绪论部分教学中引入生命周期评价(LCA)、[6]原子经济性(AE)、[7,8]环境因子(EFactor)、[8-10]环境商(EQ)四个概念是必要的和可行的。[8-10]生命周期评价(LCA)是一种评价产品、工艺或活动,从原材料采集,到产品生产、运输、销售、使用、回用、维护和最终处置整个生命周期阶段环境负荷的过程,是从“摇篮”到“坟墓”的过程。它首先辨识整个生命周期阶段中能量、物质的消耗以及环境释放,然后评价这些消耗和释放对环境的影响,最后辨识和评价减少这些影响的机会。生命周期评价是实施绿色过程工程的重要工具。掌握生命周期评价的概念有助于学生从产品整个生命周期综合思考新产品设计、新工艺开发和旧工艺改造,生命周期评价的概念为在授课过程中灌输、剖析绿色过程工程原理提供了线索。传统化学采用收率作为评价某化学反应过程或某一产品合成工艺优劣的标准,这种做法已沿用了上百年。只注重收率往往会忽略合成中使用或产生的不必要的化学品,收率指标难以反映废物产生数量的多少,不足以完全反映原料的综合利用效率。欲充分利用资源和消减废弃物排放,只有使反应物分子中的原子尽可能多的进入目标产物中。B.M.Trost于1991年提出了原子经济性(AE)概念,[7]为评价化工过程提供了强有力的工具。原子经济反应处于绿色过程的核心地位。R.A.Sheldon提出了E因子和环境商(EQ)两个概念分别用于快速评价反应过程中废物产生的数量和废物对环境产生的潜在影响。[9]R.A.Sheldon给出了传统制药业的E因子范围常在25~100kg/kg,[8]远高于炼油和大宗商品生产行业,这说明制药业实施绿色过程工程技术任重道远且正当其时,强化绿色过程工程教育是制药业人才培养的内在要求。绪论部分在介绍绿色过程工程内涵的基础上,着重辨析上述四个概念,生命周期评价为绿色过程工程教学提供了线索,其余概念则可直接服务于每一部分教学。依据制药工艺学主要讲授内容,总体教学设计如图1所示,绿色过程工程教育是一个线索分明、重点突出的有机的整体。期望学生能够学会科学的研究方法。例如,热力学以经验概况的热力学第一、第二定律为基础,经过严密的逻辑推理,建立了几个热力学函数,通过“状态函数法”,即在相同的始终态间,能动地设计可计算的过程,解决了化学反应的方向和限度问题。理想气体、理想溶液是实际气体、实际溶液的理想化模型,实际气体通过逸度、实际溶液通过活度进行相应校正,可以简单地解决热力学、动力学问题。
1 引言
“产业领先”是由美国学者David Mowery和Rich-ard Nelson首先提出的经济概念，在《领先之源》一书中，他们将其定义为“企业通过在产品、工艺技术、生产或营销方面领先于竞争对手而在世界市场上获得的优势”。这个概念的提出着重的范围不仅仅局限于企业的微观层面，而是从国家、地区、产业和企业各个层次寻找产业竞争力的源泉。
现代化学制药工业兴起于19世纪后半期，德国是当时世界化学药品市场的领跑者。本文根据早期化学工业发展的历史资料，着重从专利保护制度的角度分析德国取得产业领先的原因，探讨专利保护制度与产业领先地位的形成之间的关系，为我国实施知识产权战略提供历史借鉴。
2 从合成染料到化学药物
到了19世纪80年代，德国的科学家在偶然间发现合成染料的中间体可以用于制药，于是化学制药业就从合成染料业中脱胎出来。安替比林、非那西丁、阿司匹林、洒尔沸散等药物的陆续发现，征服了许多曾经被认为是不治之症的疾病，极大的推动了医学事业的进步，为人类健康做出了巨大的贡献。德国的化学制药业在发展的初期可谓战果辉煌。
在早期的医学和制药领域里，英国已经具备了很强的竞争优势。早在1630年代，一位名叫帕特里克·安德森的医生就为自己发明的药丸申请了专利，成为历史上首个专利药物。到1851年，英国每年生产价值25万英镑的专利药，其中的领导者Thomas Holloway公司每年的收入有2.5万英镑。到1884年全英国有总数将近1000家的药品生产商，从事药品生产和销售的有19000人，当时最大的生产商必成公司的年产量达到了2亿片。
德国的化学药物的出现，对英国的传统制药产业来说简直是一场灾难，成分确定、疗效显著、危险性小的化学药受到了医生和普通民众的热烈欢迎，对传统的天然药物已形成了摧枯拉朽之势。据1907年的经济统计结果显示：英国制药工业的产值有490万英镑，但其中专利药品的产值只有150万英镑，仅仅占到全部药品的30%，占英国工业产值14亿英镑中的0.34%，这一比例远远低于德国。这种被动的局面一直持续到1914年第一次世界大战爆发，其后德国遭遇战败，英国企业才获得了宝贵的喘息之机。
3 专利——德国取得产业领先的利器
在化学制药工业发展的早期竞争中，作为合成染料产业的发源地和在传统制药工业中都占据绝对优势的英国，为什么在短短的20年内就被德国的赶超呢?通过历史资料的分析，我们发现：一直让英国引以为豪的专利保护制度在这一过程中恰恰发挥了决定性的作用，使其失去了在合成染料业向化学制药业过渡的先机。
长期以来，英国都对化学品都实施产品保护，也就是一个化学物质的专利被申请后，发明人便享有了这种化学品的独占权，其他人即便是发明了新的合成方法，也不会被授予专利。这样的制度对于新产品、新技术的传播扩散，无疑是一种阻碍，特别是对于那些在原有专利基础上的发明，必须得到原专利持有人的允许，并为此付出高昂的费用。
另一方面，由于英国专利法中缺乏强制许可的条款(所谓强制许可就是指针对专利人长期不实施其发明，国家就会凭借法律或行政手段，在支付给专利人合理报酬的情况下，允许其他人使用其发明)，这一漏洞使得德国人钻了空子，到英国大量的注册专利，例如1981-1896年间，德国商人在英国注册的染料方面的专利就有600多件，但一件也没有在英国实施，而英国企业受制于专利制度不能够生产，加之自身也没有开发出具有竞争力的染料产品，德国的进口染料就借机渐渐的垄断了英国市场。受到压制的英国企业举步维艰，合成染料工业在英国昙花一现。
反观德国，在1871年统一之前，还处于封建割据状态，其中的10个邦国还没有建立专利制度。客观上为德国企业从英国“改进”合成染料技术创造了条件：由于没有有效的法律保障发明人在德国的独占权，任何新的发明都可以迅速扩散到德国的各个角落，形成新技术的浪潮。但是到19世纪70年代以后，德国合成染料企业有大量的新产品、新工艺涌现，而混乱的专利制度又使得发明人的利益得不到应有的保障，一种新技术出现以后，马上就成为了“公共产品”，为其它厂商免费使用，鉴于此，在1877年德国把专利事务的处理权收回到中央政府，成立了帝国专利局，并且颁布了统一之后的第一部专利法，这部专利法的特点是：保护范围只限于工艺技术，而不包括产品。也就是说，如果一家企业发现了合成某种专利产品的新方法，那么它也有权在市场上分得一杯羹。因为德国立法者认为：这些化学物质本身已经在自然界存在了，“发明者”只是找到了生产它们的方法而并没有创造物质本身，只授予方法的专利是更加合理而公平的，同时，如果有人能够发明新的生产工艺，使得产品的生产成本大大降低，那对于社会福利的提高也是一种贡献。这样的专利制度极大的刺激了企业和个人从事发明创造的积极性。一些先进企业开始大量雇佣科学家，建立自己的工业实验室，专门从事发明创造。整个德国的专利数量大幅度上升：化学工业在1877-1904年期间，漂白、染色方面的专利就有3447项，染料、涂料漆料方面的专利有3733项。如此之多的技术专利成为推动德国的化学工业的发展的助推剂。
化学工业是典型的技术密集型行业，具有很强的专利敏感性，通过对早期化学制药工业发展的历史的回顾，我们不难发现：由于英国在对合成染料和其后的化学制药的技术进行专利保护的时候，采用了较严格产品保护的策略，限制了新技术在行业内的传播，而德国则通过相对松散的工艺保护策略，走出了一条引进、消化、吸收、创新的路子。无疑，在这场竞争中，技术成为了决定胜败的关键性因素，德国较弱的专利保护在这一过程中恰恰发挥了最重要的作用，而英国则因为专利保护的过严，妨碍了新技术的传播和扩散，在早期化学制药领域里江山易手。
4 关于专利保护与产业领先关系的思考
专利保护是一柄双刃剑，一方面它可以有效的激发人们从事发明创造的热情，是“给天才之火加上了利益之油”;但另一方面，专利所带来的垄断也阻碍了新技术在全社会的推广和传播，增加了社会获得新技术的成本，难以实现社会利益的最大化。从本质上来说，专利保护体系所要解决的就是创新扩散与创新激励之间的关系：通过授予新技术以私人产权，使得作为公共物品的新技术可以通过市场的手段由私人部门提供出来，专利制度通过赋予技术创新者暂时性的排他性权利，允许它们将价格定在边际成本之上，从而获得部分垄断利润，来弥补前期对于技术研发的投资，作为对技术创新者的回报和奖励，从而激励了人们对于技术的创新。尽管知识产权保护暂时减少了研发所应当产生的社会收益，但是通过创新者的技术公开，换来了长期社会收益的增加。因此，促进创新研发和新技术的扩散是专利制度的两项重大作用。专利保护制度面临着一种利益的权衡：一是如何补偿在创新者的贡献，防止在先创新者与后续创新者之间的竞争导致彼此利润的减少;二是各种知识产权制度的福利效应比较，即在设计知识产权保护制度时，应以社会福利达到最大化为目的，必须充分考虑到各主体利润的均衡：一方面保障专利持有人的能够得到相应的利益作为创新的奖励，另一方面要避免对创新者的过分保护，限制了新思想的传播。这其中，探寻特定社会在特定发展阶段上对知识产权保护的“度”成为了关键性的问题。
对于一个处于快速发展中的行业来说，其中只有少数企业能够依靠独立的研发获得技术上的领先优势，大多数企业则成为新技术的接受者和模仿者，从整个产业的层面来看，单一企业的新技术创造无疑可以产生竞争优势，然而新技术的传播却可以是这种优势变得更大，尽管对于某个企业来说这种较弱的专利保护也许会损害一些短期利益。所以在这样的行业中新技术的传播与新技术的创造几乎具有同样的重要性。从国家层面来看，如果A国的专利保护制度相对于B国来说更为严格，那么显然A国的企业获得新技术的难度和成本就要更高，对于大多数不能够进行技术原创的企业来说，生存的压力也就更大，被淘汰的风险就更高，A国的整个产业就会沿着“规范”的方向上缓慢发展，而B国的产业则会以“不规范”的凡方式迅速壮大，直到有一天B国的企业强大到携技术或者成本的优势到A国攻城略地，从而取得产业领先的地位。
5 结论
