表观遗传学现象汇编(三篇)

绪论：一篇引人入胜的表观遗传学现象，需要建立在充分的资料搜集和文献研究之上。搜杂志网为您汇编了三篇范文，供您参考和学习。

篇1

作者简介：于生元yusy1963@126.com

世界卫生组织(worldhealthorganization，WHO)2012年数据表明偏头痛是第七位的致残性疾病，其疼痛程度剧烈，反复发作，造成患者巨大的痛苦及国民经济的损失。据统计，我国偏头痛的年患病率为9.3%[1]。其病因复杂，具有明显的家族聚集性，涉及遗传、环境等多种因素，是遗传与环境因素共同作用的多基因多因素疾病。表观遗传学作为现代遗传学的一个前沿领域，为人们提供了认识这个问题的新思路。几十年来人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。但经典的遗传学理论无法解释具有完全相同基因组的双胞胎在性格、健康等方面的差异。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。偏头痛的发病机制复杂，以往的研究热点多集中在神经递质和信号转导通路的角度探讨其机制，现在学者们越来越重视表观遗传学机制在偏头痛研究中的重要作用[2]。已知的表观遗传现象包括DNA甲基化、RNA干扰、组织蛋白修饰等。其主要研究内容包括大致两方面内容。一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰、染色质重塑。另一类为基因转录后的调控，包含基因组中非编码的RNA、微小RNA、反义RNA、内含子及核糖开关等。本文对偏头痛的表观遗传学研究进展做一综述，展示了目前表观遗传学和偏头痛存在密切联系的证据，同时也推测表观遗传学发挥作用可能的神经生物学机制。

1.偏头痛的遗传易感性

全基因组关联研究(Genome-WideAssociationStudy，GWAS)已经发现部分偏头痛相关基因。并发现与偏头痛病理生理有关的一些单核苷酸多态性的蛋白的调节与表观遗传学相关。例如异黏蛋白(metadherin，MTDH)和PR结构域蛋白16(PR-domainProtein，PRDM16)。MTDH的去乙酰化可以促进核因子κB(NF-κB)靶基因的表达(YunJMetal.，2011)；PRDM16则参与了去除果蝇嗅觉神经元分化过程中Notch靶基因的染色质修饰[3]。这些研究提示一些偏头痛靶基因位点的表观遗传学修饰可能影响偏头痛的发生发展。尽管付出了巨大的努力，GWAS目前为止仅能解释偏头痛发作的一部分遗传机制，可能的原因是DNA不是唯一的遗传信息携带者，表观遗传学信息也可以通过细胞分裂以及跨代进行传递。如果目前的GWAS能将表观遗传学标记和基因位点联系起来，这将很快被用于发现偏头痛遗传性的影响因素。

2.雌激素与偏头痛

流行病学研究证实女性偏头痛的发病率是男性的2~3倍，而且其发作与月经周期、妊娠和服用避孕药[4]有关，因此雌激素水平变化是偏头痛的诱发因素因素之一。绝经后偏头痛的发病率明显减少也可以从侧面证明这一点(FreemanEWetal.，2008)。动物研究进一步证明雌激素参与偏头痛发病的病理生理机制。例如，携带人家族性偏瘫型偏头痛突变基因的雌性小鼠较雄性小鼠更容易发生偏头痛，卵巢切除术后的雌性偏头痛小鼠皮层扩布性抑制(corticalspreadingdepression，CSD)的发生明显减少(Eikermann-HaerterKetal，2009)。除此之外，一些小鼠的研究显示雌激素治疗，卵巢手术和月经周期可以改变偏头痛三叉神经血管途径的激活[5]。雌激素的效应可以通过其受体靶基因的表观遗传学编程实现。例如，雌激素受体β通过保持葡萄糖转运蛋白4(glucosetransporter4，GLUT4)启动子的低水平DNA甲基化来调节其表达，从而使其激活[6]。

3.表观遗传学和慢性偏头痛

高发作频率的偏头痛发展为慢性偏头痛的风险更大(ScherAIetal，2003)，因此偏头痛发作本身可能促进慢性偏头痛的发展。最近的研究显示，同步神经元活动例如CSD时的发作，导致参与神经元可塑性和保护性的标记发生改变[7]。这提供了表观遗传学机制参与基础神经突触活动调节的证据。因此有理由相信偏头痛患者中神经元活动的增加改变了大脑的表观遗传学基因组，因此促进了偏头痛的发作频率，形成了恶性循环，使偏头痛发作的潜在兴奋途径变得更为敏感。

4.降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)的表观遗传学调控

降钙素基因相关肽是与三叉神经系统相关的最主要的神经肽之一，由Calca基因编码，具有很强的扩血管作用。基础研究还表明CSD模型大鼠血浆CGRP明显增加[8]。临床研究还发现，偏头痛患者头痛发作期及缓解期血浆CGRP水平均升高，且发作时血浆CGRP水平与头痛强度和持续时间呈正相关，CGRP受体拮抗剂可显著减轻偏头痛的发作，均支持CGRP参与偏头痛发作的病理生理机制。CGRP的分泌有很强的组织特异性和细胞特异性，正常情况下只在神经元细胞中表达，而不在神经胶质细胞中表达。Ki-YoubPark等[9]认为这是由于神经胶质细胞的Calca基因高度甲基化引起的基因表达沉默，采用DNA甲基化抑制剂处理神经胶质细胞可以诱导其CALCA基因表达。而Sieneke[10]等的研究发现Calca在正常雌性大鼠的血淋巴细胞、主动脉弓、硬脑膜、三叉神经节中均处于低甲基化水平，这种差异可能是由于实验条件和甲基化检测方法的不同所致，仍需进一步的研究证实。

5.偏头痛共病的表观遗传学研究

偏头痛可与多种神经系统疾病共存，并在发病机制上有一定的相关性。偏头痛与抑郁存在着密切联系，除此之外，偏头痛可以增加心脑血管疾病，如卒中和心肌梗死的风险。抑郁和偏头痛之间存在着双向联系，它们具有相同的调节因素，如雌激素、长期应激，后者已经明确是抑郁的危险因素(HolsboerFetal，2000)。虽然两种疾病的易感基因仍未找到，家系研究证实遗传因素对偏头痛共病抑郁症有重要影响，但具体分子生物学机制仍不清楚。表观遗传学在偏头痛共病中的角色已经被广泛关注[11]。主要证实表观遗传学机制影响抑郁发病的证据来源于抑郁障碍动物模型的研究：应激相关基因Bdnf的表观遗传学改变被抗抑郁治疗逆转[12]。除此之外，最近的研究报道了在抑郁症患者的外周血白细胞中发现了DNA甲基转移酶的差异表达，这提示异常的表观遗传学基因调节可能与抑郁症的病理机制有关[13]。偏头痛与癫痫是神经系统常见的慢性发作性疾病。两者的共同点是反复发作的神经系统功能障碍，但发作间期基本正常。有研究在颞叶癫痫病人的大脑发现了Reelin启动子DNA甲基化的增加[14]。Reelin是参与大脑可塑性调节的基因，它的低表达与癫痫发病相关[15]。因此表观遗传学机制可能参与了偏头痛及其共病的发病机制。

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    1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。

    1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。

    1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。

    2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

    2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。

    2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

    3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

    3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。

    3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗,发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中,Oki等将DAC和伊马替尼(imatinib)联合使用治疗白血病耐药患者,结果说明,应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用,并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究,结果显示,在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率,这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

    4 展望

    总的来说,应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景,与传统化疗药物联合来逆转耐药,将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。

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表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。

1 表观遗传学修饰与人类疾病

1.1 DNA甲基化相关疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。

1.2 组蛋白修饰相关疾病

组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。

1.3 染色质重塑相关疾病

染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括SWI/SNF复合物和ISW复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。ATRX突变可引起DNA甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanMyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。

1.4 X染色体失活相关疾病

哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的WiskottAldrich综合征是由于WASP基因突变所致。X染色体的PLP基因突变失活常导致PelizaeusMerzbacher病;X染色体的MeCP2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。

1.5 基因组印记相关疾病

基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如IGF2基因印记丢失导致的Wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致PraderWilli综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)，PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SNURF/SNRPN)在大脑中高表达所致;AS是由于母本表达的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BWS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。

1.6 非编码RNA介导相关疾病

功能性非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链RNA对染色质结构的改变起着重要的作用。短链RNA对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都属于短链RNA，在人类细胞中小片段的siRNA也可以诱导基因沉默。miRNA能够促使与其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义RNA可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRNA在肿瘤细胞中的表达显著下调，P53基因可通过调控miRNA34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。

2 环境表观遗传学

对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、 营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与DNA甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。

环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。

3 表观遗传学药物

人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。

3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。

3.2 DNA甲基转移酶抑制剂

核苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。

3.3 联合治疗

DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。

3.4 其他方法

人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰(RNAi)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。

4 结 语

从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(human epigenome proiect，HEP)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ，MVP)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。

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