发布时间：2023-10-08 10:05:55
绪论：一篇引人入胜的对统计学的评价，需要建立在充分的资料搜集和文献研究之上。搜杂志网为您汇编了三篇范文，供您参考和学习。
血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells， VSMCs）的活化、增殖等改变是动脉粥样硬化（Atherosclerosis， AS）形成的中心环节。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是AS的独立危险因子[1]，可以促进VSMCs的增殖[2]。磷酸酶与张力蛋白同源缺失性基因 （phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten， PTEN） 在细胞的生长、存活、迁移、分化等过程中发挥了重要作用。但Hcy是否通过影响PTEN DNA甲基化影响其在血管平滑肌细胞的表达目前未见报道。本研究用Hcy干预VSMCs，检测PTEN mRNA、蛋白表达其启动子区 DNA甲基化水平，为今后研究Hcy导致AS的发生发展机制打下基础。
1资料与方法
1.1一般资料 原代人脐静脉平滑肌细胞由本实验室培养；DMEM培养基、胎牛血清、胰酶购自Hyclone公司；逆转录试剂盒及荧光定量PCR试剂盒购自Fermentas公司；TRIzol试剂购自Invitrogen公司；DNA抽提试剂盒购自北京百泰克；DNA甲基化修饰试剂盒购自美国ZYMO RESEARCH；兔抗人PTEN抗体、兔抗β-actin、辣根酶标记羊抗兔IgG 购自北京博奥森生物科技有限公司。
1.2方法
1.2.1原代细胞人脐静脉平滑肌细胞培养与鉴定 采用于海娇[2]等方法培养及鉴定原代培养的人脐静脉平滑肌细胞。
1.2.2荧光定量PCR检测PTEN mRNA的表达 将上述转染pEGFP-PTEN的细胞用TRIzol法提取总RNA并反转录为c-DNA行荧光定量PCR检测PTEN mRNA的表达。以GAPDH为内参照，根据PCR仪自动生成的Ct值，根据公式计算目的基因的相对量：相对表达量=2-Ct。
1.2.3 western blot检测PTEN 蛋白的表达 按照全蛋白提取试剂盒说明书提取总蛋白进行SDS-PAGE 电泳，转膜，5%脱脂奶粉室温封闭2 h，TBST 洗膜；1：500 稀释的抗PTEN 蛋白抗体，1：1000 稀释的抗β-actin抗体 4℃孵育过夜，TBST洗膜；辣根过氧化物酶（1：3000）室温标记1 h，TBST洗膜；凝胶成像系统分析，以β-actin 蛋白为内参，用PTEN与β-actin条带像素灰度的比值表示PTEN 蛋白的相对表达量。
1.2.4巢式降落式甲基化特异性 PCR（nMS- PCR）检测PTEN启动子区 DNA 甲基化程度 根据DNA 提取试剂盒说明书提取基因组 DNA，用亚硫酸盐修饰法对 DNA 进行修饰，设计外引物及甲基化引物（M）及非甲基化引物（U），PTEN外 引 物 上 游：5'-TTGGAAAGTTTTTT AATTAGGGATA-3'， 下游：5'- TTTCAAAAACCCAAA AAACAC-3'，产物长度为445bp；M上游：5'-GTGATTTTT TTCGGAAAGTAGTTTC-3'，下游：5'-TAAAAACC CGACAAA ATAAATCG-3'；U上游：5'-ATTTTT TTTGGAAAGTA GTTTTGA-3'，下 游：5'-AAAACCCA ACAAAATAAATCACC-3'。甲基化产物为211bp，非甲基化产物为207 bp，反应后取终产物在2%琼脂糖凝胶电泳，分析光密度，按如下公式进行结果的计算：甲基化（%）=OD甲基化/OD甲基化+OD非甲基化]。
1.3统计学分析 结果以x±s表示，应用SPSS 11.0统计学软件进行统计学分析，采用t检验进行两样本间比较，以P
2结果
2.1原代人脐静脉平滑肌细胞培养与鉴定 细胞培养第8d时，相差显微镜下可看到长梭形细胞从组织块边缘萌出，此后细胞沿贴块周围放射状生长；培养12d左右，细胞成束平行排列，高低起伏，呈现平滑肌细胞特征性的"峰"、"谷"状生长。经α-actin免疫细胞化学染色后98%的细胞呈阳性，即胞浆呈细颗粒状棕黄色沉淀，细胞核为淡蓝色。
2.2 Hcy对PTEN mRNA及蛋白水平的影响 Hcy干预VSMCs后，分别检测PTEN mRNA及蛋白表达水平，结果显示与对照组相比，Hcy干预组mRNA及蛋白水平表达降低（P
2.3生物信息学分析PTEN启动子区CpG岛 选取PTEN基因上游2200bp作为研究对象， 生物信息学软件分析发现PTEN启动子区含有5个CpG岛，提示PTEN基因很可能受到甲基化的调控。
2.4 Hcy对PTEN甲基化程度变化的影响 用Hcy 干预的VSMCs，利用ntMS-PCR法检测PTEN甲基化程度变化，如图2所示，结果显示与Control组比，Hcy干预组PTEN甲基化程度明显升高（P
3讨论
PTEN作为一种多功能的调节因子，近年来在AS中的作用越来越受到关注。PTEN 基因可以通过作用于上游的重要增殖信号转导通路而抑制VSMC 增殖和迁移，且增加诱导其凋亡[3]。而本研究发现Hcy能够下调PTEN mRNA和蛋白水平的表达，提示Hcy通过调节PTEN的表达参与了VSMCs的增殖。
DNA甲基化是表遗传范畴的重要内容之一，一般来说，基因启动子区的DNA高甲基化意味着基因的沉默，而低甲基化表示基因的激活。DNA甲基化一般发生在CpG聚集的地方，特别是在CpG 岛上。在AS形成中，国内外先后报道了LDL受体等[4]的DNA甲基化改变。本课题组前期研究在人脐静脉细胞培养的过程中加入临床相关浓度的Hcy培养，观察到全基因组、ApoE等基因低甲基化现象。本研究利用生物信息学软件分析发现PTEN启动子区存在5个CpG岛，提示PTEN基因很可能受到甲基化的调控。而用Hcy 干预VSMCs后发现PTEN启动子区发生高甲基化变化。以上结果提示Hcy影响了PTEN启动子区甲基化程度变化，使其高甲基化，从而导致了其低表达，参与了VSMCs的增殖过程。
综上所述，本研究发现Hcy可以使 VSMCs中PTEN的表达下调，而PTEN DNA启动子区的高甲基化可能在这一过程中起到关键调控作用。
参考文献：
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中图分类号 R781.6 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2014）31-0045-03
Effects of Different Doses of Atorvastatin on Lipid Lowering Efficacy Observation of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia/BU Jian-xin.//Chinese and Foreign Medical Research，2014，12（31）：45-47
【Abstract】 Objective：To investigate the lipid-lowering effect of Atorvastatin on heterozygous familial hypercholesterolemia（familial hypercholesterolemia，FH）.Method：68 cases with heterozygous FH，were randomly divided into the observation group（n=34） and the control group（n=34）.The observation group was given Atorvastatin tablets 60 mg，the control group was given Atorvastatin tablets 40 mg，detection of total cholesterol in each dosage group fasting peripheral blood（TC），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），efficacy was compared before and after treatment.Result：After one course of treatment，the observation group TC，HLD-C，LDL-C were （5.12±0.64）mmol/L，（1.25±0.02）mmol/L，（3.13 ±0.48）mmol/L，compared with before treatment，there were statistical significance（t=2.898，P<0.05;t=1.762，P<0.05;t=2.954，P<0.05）.The control group after administration of TC，HLD-C，LDL-C were （7.34±0.32）mmol/L，（1.13±0.21）mmol/L，
（4.06±0.21）mmol/L，compared with before treatment， there were statistical significance（t=1.958，P<0.05;t=1.926，P<0.05;t=1.968，P<0.05）.The comparison between two groups，the observation group TC，LDL-C，HDL-C decreased significantly than that in the control group，with statistical significance（P<0.05）.The total clinical effective rate of the observation group was 91.18%（31/34），the total clinical effective rate of the control group was 82.35%（28/34），there was statistically significant difference between two groups（字2=3.968，P<0.05）.Conclusion：The ideal lipid-lowering effect of Atorvastatin 60 mg/d dose of FH heterozygotes，is worthy of clinical application.
【Key words】 High cholesterol; Heterozygote; Atorvastatin; Cholesterol
First-author’s address：Liubao Town Health Center of Wudi County，Wudi 251906，China
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH），又称家族性高β脂蛋白血症，具有纯合子与杂合子之分，属于一种常染色体不完全显性遗传病，是一种遗传性高脂蛋白血症，中医属于脾肾阳虚证。因其具有发病时间早、并发症严重等特点，成为严重影响人体健康的一种疾病[1]。患者往往血胆固醇、β-脂蛋白和前β-脂蛋白均呈增高趋势。本研究对不同剂量的阿托伐他汀对杂合子FH的治疗效果进行对照研究，现将研究结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取笔者所在医院治疗的家族性高胆固醇血症患者68例，按照随机数字表法分为两组，每组34例。观察组，男12例，女22 例，年龄18～55岁，平均（35.23±2.15）岁，入院检测：LDL-C（5.50±1.23）mmol/L，
TC（8.40±0.98）mmol/L，HDL-C（1.08±0.96）mmol/L;对照组，男13例，女21例，年龄18～58岁，平均（36.21±2.19）岁，入院检测：LDL-C（5.45±0.76）mmol/L，TC（8.42±0.86）mmol/L，HDL-C（1.05±0.56） mmol/L。两组均符合杂合子家族性高胆固醇血症诊断标准，中医辨证属于脾肾阳虚型。两组患者性别、年龄、基本状况、疾病情况等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：成人TC>7.8 mmol/L，16岁以下儿童>6.7 mmol/L及成人LDL-C>4.9 mmol/L，患者或其亲属有健黄色素瘤者。排除标准：继发性高脂血症、肾病综合征、严重肝肾功能损害、横纹肌疾病，及其他不能耐受较大剂量阿托伐他汀用药的其他疾病患者;幼小具有肌健与皮肤黄色素瘤或冠心病者的纯合子FH患者[2]。
1.3 方法
观察组给予阿托伐他汀钙片剂（商品名：立普妥，20 mg×7片装，辉瑞制药有限公司）治疗，每天60 mg，服用方法为每晚一次顿服;对照组给予阿托伐他汀钙片剂（商品名：立普妥，20 mg×7片装，辉瑞制药有限公司）治疗，每天40 mg，服用方法为每晚一次顿服。同时对两组患者统一规范饮食中胆固醇摄入，胆固醇控制在100 mg/d内，60 d为一疗程。分别于服药10、30、60 d后，检测各剂量组早晨空腹外周血总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的含量，并比较两组的疗效。
1.4 疗效评定标准
根据中华人民共和国卫生部1998年颁布的《药物临床研究指导原则规定》标准评价两组的疗效，显效：TC下降>20%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L;有效：TC下降10%～20%，HDL-C上升≥0.10～0.26 mmol/L;无效：未达到上述描述的“有效”标准;恶化：TC上升>10%，HDL-C下降>0.1mmol/L。临床总有效=显效+有效。
1.5 统计学处理
采用SAS件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验;计数等级资料采用Wilcoxon秩和字2检验，对重复测量的计量资料采用方差分析、t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后各检测指标比较
与本组治疗前比较，两组各指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组TC、LDL-C、HDL-C下降水平明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
表1 两组患者治疗前后检测指标比较 mmol/L
2.2 两组患者治疗后临床效果比较
观察组临床总有效率为91.18%（31/34），对照组临床总有效率为82.35%（28/34），两组比较差异有统计学意义（字2=3.968，P<0.05），详见表2。
表2 两组患者治疗后临床效果比较 例（%）
2.3 不良反应及副作用
观察组在治疗过程中2例出现心悸，心电图未发现异常改变，减慢药物输入速度后症状改善;在输液过程中1例出现面部潮红，输液结束后症状消失。对照组出现头痛2例，皮疹1例，经对症处理后症状消失。两组治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能和凝血功能均无异常改变。
3 讨论
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体不完全显性遗传病，是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变引起细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDLR）结构与功能的异常，导致肝脏对血循环中LDL-C清除障碍，过多的胆固醇在血管内壁於积[3]。临床特征主要为TC显著升高，特别是LDL-C升高显著，HLL-C降低，皮肤与肌健黄色瘤与早发冠状动脉粥样变化（AS）。杂合子FH相对纯合子FH，TC水平稍低，出现皮肤与肌健黄色瘤与AS等并发症的时间稍晚、程度稍轻，一般在成年后出现。阿托伐他汀钙是目前治疗FH最有效的药物[4]，阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平[5]，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢[5]。本研究结果提示，阿托伐他汀钙的普通治疗量40 mg/d，对杂合子FH的治疗无效，但随着剂量的加大，当增加至60 mg/d时，可以达到降脂效果递增的疗效，其降脂效果达到了《中国成人血脂异常防治指南》中建议：TC<5.18 mmol/L，LDL-C<3.37 mmol/L，HDL-C>1.55 mmol/L的合适范围（就是建议的临床正常水平）[6-7]。同时本研究中的病例未出现严重的肝肾功能异常与横纹肌溶解症等并发症，说明临床上的杂合子FH患者，进行胆固醇摄入控制同时，60 mg/d的剂量才达到临床治疗效果，值得临床推广。
参考文献
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DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.31.003
【Abstract】 Objective To evaluate curative effects by different atorvastatin doses on carotid plaque new vessels through contrast-enhanced ultrasonography. Methods There were 88 patients with soft carotid artery plaque were evaluated by carotid plaque contrast-enhanced ultrasonography as grade Ⅲ and Ⅳ. Among 45 grade Ⅲ cases， there were 22 cases in 20 mg/d atorvastatin group and 23 cases in 40 mg/d group. Among 43 grade Ⅳ cases， there were 24 cases in 20 mg/d atorvastatin group and 19 cases in 40 mg/d group. Corresponding indexes were evaluated by conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasonography before and after treatment. Results Patients with grade Ⅲ carotid plaque in 20 mg/d and 40 mg/d groups had statistically significant difference of enhanced intensity （EI） and area under curve （AUC） before and after treatment （P0.05）. Patients with grade Ⅳ carotid plaque in 40 mg/d
group had higher plaque score before treatment as （2.251±0.480）points than （1.807±0.420） points after treatment，
and the difference had statistical significance （P
【Key words】 Carotid plaque； Contrast-enhanced ultrasonography； Atorvastatin
i动脉粥样硬化是导致脑梗死的主要原因， 脑梗死的发生与斑块的稳定性密切相关。近年来的研究发现斑块内新生血管可诱发斑块内出血和斑块破裂， 是斑块不稳定的一个重要因素[1， 2]。超声造影对于活体颈动脉斑块内新生血管的检测具有很高的敏感性[3]。新生血管在斑块内的密度及分布存在差异[4]， 超声造影可检测及量化斑块内的新生血管[5]。他汀类降脂药可以降低血脂、改善血管内皮功能、抗血栓、抑制血管的炎症过程， 因此能够稳定斑块， 预防斑块破裂、出血及血栓形成。阿托伐他汀是临床上最常用的他汀类药物之一[6]。但在药物剂量的选择上， 尚缺乏明确的指导标准。临床上他汀类药物的服用剂量不统一， 常用40、20 mg/d[7， 8]。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选取2014年6月～2015年12月在本院就诊的88例伴有颈动脉粥样软斑块经过颈动脉斑块超声造影检查评估为Ⅲ级或Ⅳ级患者， 男77例， 女11例， 年龄49～71岁，
平均年龄（59.1±13.4）岁。斑块增强为Ⅲ级的患者斑块数为45例， 阿托伐他汀治疗量20 mg/d组为22例， 治疗量40 mg/d
组为23例。斑块增强为Ⅳ级的患者斑块数为43例， 阿托伐他汀治疗量20 mg/d组为24例， 治疗量40 mg/d组为19例。纳入标准：颈动脉超声检查发现有颈动脉软斑块（斑块内部回声低于管壁回声）， 且未服用他汀类药物或停服该药达2个月以上者。排除标准：斑块所在管腔狭窄率>65%且有外科治疗指征者， 急性心、肝、肾功能损害者， 急性脑出血、不稳定型心绞痛病史者， 酮症酸中毒者及患有自身免疫性疾病者， 妊娠期及哺乳期患者以及有超声造影禁忌证者。
1. 2 仪器与方法
1. 2. 1 常规超声及超声造影检查 常规超声检查：采用 Philips EPIQ5 型彩色多普勒超声诊断系统， L9-3 高频线阵控头。常规超声检查双侧颈动脉， 选择厚度2.0 mm以上斑块进行超声造影检查， 如存在多个斑块时则择取斑块最大厚度者， 记录常规超声声像图上斑块的位置、回声、形状、斑块表面特征等。在管腔短轴切面上测量斑块的厚度， 在管腔长轴切面测量斑块面积。计算斑块积分（采用Crouse的方法， 不考虑斑块长度， 累加双侧颈动脉各孤立斑块的最大厚度）参照中国医师协会超声医师分会最新版的《血管超声检查指南》细则， 软斑定义为斑块内回声低于管壁回声者。超声造影检查：造影机械指数（MI）调节为0.08～0.15， 焦点设置在颈动脉后方。采用SonoVue（含六氟化硫 59 mg， 意大利Bracco公司）与5.0 ml
生理盐水混合振荡至混悬液， 造影剂用量为2.0 ml， 采用团注法经肘部浅静脉注射， 注入造影剂后立即推注 5.0 ml生理盐水溶液。注射造影剂的同时， 仪器同步计时， 并存储动态图像， 观察2～3 min， 直至造影剂排空为止。主要观察以下内容：①定性指标：目测斑块内新生血管的灌注形式、生长部位及数量。按照黄品同的Ⅰ～Ⅳ级斑块分级标准对斑块进行分级：Ⅰ级：斑块无增强；Ⅱ级：斑块基底部或肩部增强；Ⅲ级：斑块基底部和肩部增强；Ⅳ级：斑块基底部、肩部及内部增强。②定量指标：通过造影软件对斑块进行时间-强度曲线（time-intensity curve， TIC）分析， 定量分析斑块内的血流灌注情况， 参数包括有造影剂到达时间、达峰时间（peak of time）、峰值强度（peak intensity）、增强强度（enhanced intensity， EI）、曲线下面积（AUC）等。
1. 2. 2 降脂治疗 经超声造影评估为Ⅲ或Ⅳ级的颈动脉斑块患者， 将两个级别的患者分别给予20、40 mg/d剂量的阿托伐他汀（立普妥， 辉瑞制药有限公司， 20 mg/片）口服， 治疗3个月；治疗期间给予饮食控制、降血压、控制血糖、常规服用抗血小板药物等治疗。治疗 3 个月后重复常规超声检查， 并对同一个部位的同一个斑块进行超声造影检查。
1. 3 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验。P
2 结果
2. 1 颈动脉斑块Ⅲ级患者， 常规超声下， 20 mg/d组及40 mg/d
组治疗前后斑块积分均差异无统计学意义（P>0.05）；造声造影下， 20 mg/d组及40 mg/d组治疗后的EI及AUC均较治疗前比较差异有统计学意义（P0.05）。见表1。
2. 2 颈动脉斑块Ⅳ级患者， 常规超声下， 20 mg/d组治疗前后斑块积分比较差异无统计学意义（P>0.05）， 但40 mg/d组治疗前后斑块积分比较差异有统计学意义（P
2. 3 整个研究过程中各组均未出现终点事件及严重不良反应。
3 讨论
急性缺血性脑卒中是中老年人群致残和致死的主要原因之一， 而动脉粥样硬化是引发该类疾病的重要危险因素[3]。动脉粥样硬化斑块中软斑是不稳定斑， 易脱落、出血形成血栓， 与脑卒中发生密切相关， 危害性大， 所以临床十分重视对软斑的干预治疗。近年来的研究发现斑块内新生血管可诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生， 是斑块不稳定的一个重要因素。动脉粥样硬化斑块内新生血管的生成， 促使斑K体积不断增大， 逐渐降低了血管壁的氧弥散能力， 加速了新生血管的进一步生成， 最终斑块出现脱落， 导致症状性脑血管疾病的发生。超声造影对活体颈动脉斑块内新生血管的检测具有很高的敏感性， 而且具有定量评价的功能[1， 9， 10]。国内外学者通过将颈动脉斑块超声增强密度分级， 并有手术标本进行组织学分析验证， 发现增强分级与斑块内新生血管密度相关。
他汀类药物主要用于治疗原发性和继发性高胆固醇血症的患者， 但对各种类型的高脂血症均有一定疗效， 且对冠心病患者能够减少急性冠状动脉事件的发生， 降低缺血性脑卒中的危险[11]。而血清TC、TG、LDL-C 水平增高与动脉粥样硬化的发病呈正相关[12]， 所以降脂的同时也能延缓动脉粥样硬化的进展[6]。另外， 他汀类降脂药还可以改善血管内皮功能、抗血栓、抑制血管的炎症过程， 因此能够稳定斑块， 预防斑块破裂、出血及血栓形成[13-16]。但他汀类药物具有一定的不良反应， 主要表现为肝损害、肌病和周围神经病变等[17]。
本研究Y果表明， 颈动脉斑块为Ⅳ级的患者使用高剂量的阿托伐他汀能够更好改善患者的血脂及斑块情况， 但是颈动脉斑块为Ⅲ级患者使用更高剂量的阿托伐他汀并不能使患者更加获益。
综上所述， 在颈动脉斑块患者使用他汀类药物治疗前， 使用超声造影对斑块进行评估， 有利于指导选择合适的用药剂量， 同时使用药物治疗后进行超声造影检查也可以评估药物治疗的疗效。
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