临床药理学综述汇编(三篇)

绪论：一篇引人入胜的临床药理学综述，需要建立在充分的资料搜集和文献研究之上。搜杂志网为您汇编了三篇范文，供您参考和学习。

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瑞芬太尼是一种新型的麻醉性镇痛药，属于μ阿片受体激动剂，因其结构中含有酯键，所以在体内会迅速被组织和血浆中的非特异性酯酶水解。瑞芬太尼有着独特的药理学特性，起效快，清除快而且不受肝肾功能影响，长期静脉滴注蓄积作用小，在阿片类药物发展史上具有里程碑意义。自从1996年上市以来，现在已经广泛在临床应用，包括心血管、妇产科、神经外科、儿科等专科手术的麻醉中。本文就其药理学特点及临床应用作如下综述。

1 瑞芬太尼的药理作用及特点

1.1药理作用

该药的化学结构为3-[4-（甲氧羰基）-4-[（1-氧丙基）-苯氨基]-1-哌啶]-丙酸甲酯单盐酸盐，分子量是412.91。临床应用一般为盐酸盐制剂，性状为白色或类白色冻干疏松块状物。因市售制剂中有甘氨酸做辅料，所以硬膜外麻醉不能使用，不于椎管内使用。临床配制冻干粉需要保持无菌状态，配后尽快使用，若需要保存，放置室温下不能超过24h。由于瑞芬太尼结构中含有独特的甲酯键，所以容易被血液和组织中的非特异性胆碱酯酶迅速水解 [1]。代谢物经由肾脏排出，不依赖肝肾功能清除。无论持续输注时间长短，输注停止后瑞芬太尼血浆浓度3～5min就可减少50%，与血浆蛋白有70%的结合率。在人体内达到血-脑平衡仅需要1min左右，起效快，维持时间短。瑞芬太尼容易产生剂量依赖性，也可以引起呼吸抑制、恶心呕吐、骨骼肌强直、低血压等副作用，副作用强度随着剂量的增加而加强（在一定剂量范围内）。纳洛酮可以拮抗瑞芬太尼。由于瑞芬太尼的独特药代动力学，所以瑞芬太尼更适合静脉滴注。

1.2 药理特点

瑞芬太尼的药理特点为：与芬太尼相比，镇痛作用相似或更强；血-脑平衡时间仅需1min；短效，作用在5-10min即可消失；独特的酯酶代谢；剂量和速度可以根据麻醉深度和手术需要药迅速精确的调整；肝肾损伤患者不需要调整剂量。

2 临床应用

2.1麻醉诱导与维持

瑞芬太尼起效快，半衰期短，所以更适于在麻醉诱导和维持中输注使用。当用于非心脏手术时（0.1～0.25） μg・kg-1・min-1，66%N20吸入环境下静注（O.3―0.6） μg・kg-1・min-1，即可使有伤害性刺激引起的血流动力学反应得到有效抑制并且术后迅速苏醒。瑞芬太尼起效快，所以无论输注或是反复追加，药效都可在停药后迅速消退，术后一般很少出现因呼吸抑制而需要纳洛酮拮抗[2]。

2.2全静脉麻醉

瑞芬太尼在全静脉麻醉中一般为1～2μg/kg的负荷量，0.1 ～1μg/（kg*min）的维持量，若需要追加，量一般为0.1～1μg/kg。Hogue以1μg/kg瑞芬太尼继而1μg/（kg*min）输注，复合异丙酚4.5μg/（kg*h）可有效抑制插管反应，术中以瑞芬太尼0.25～4μg/（kg*min）复合异丙酚4.5μg/（kg*h）维持麻醉，术中血流动力学稳定，术后苏醒迅速[3]。

2.3靶控输注

在全静脉麻醉中，瑞芬太尼的靶浓度为（2～4）μg/L，维持自主通气的靶浓度为（0.3―0.6） μg/L[4]。在用于保留自主呼吸的手术中，用瑞芬太尼复合4.5 mg/L异丙酚靶控，20例中能保留自主呼吸有12例，当靶浓度为1.6μg/L【（0.6～2.8） μg/L]时，20例中8例自主呼吸不能成功保留。在瑞芬太尼浓度达到（0.6～0.8） μg/L时，3例患者即不能保留自主呼吸，当瑞芬太尼浓度为（2.4～2.8） μg/L时，有2例患者仍旧有体动反应。因此在保留自主呼吸的手术中，瑞芬太尼一般不推荐使用。

2.4术后镇痛

因为瑞芬太尼属于超短效类药物，不论输注多长时间多少剂量，一旦输注停止后，药效很快终止。所以，为了避免患者感到疼痛，在停药前应当用其他药物进行衔接。

3 结语

自从瑞芬太尼上市以来，已经广泛用于临床上各类手术的诱导维持和术后止痛。 因结构中含有独特酯键，所以易被血浆和组织中的酯酶迅速代谢，并且起效快、清除快，不良作用小，无需考虑手术后恢复延迟，瑞芬太尼为静脉麻醉打开更广阔的前景和局面。但是瑞芬太尼也有其副作用，仍需我们进一步关注进一步研究。

参考文献：

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doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.691 文章编号：1004-7484（2012）-08-2973-01

目前，临床使用的中药制剂多为复方制剂。而中药的复方制剂是由很多味中药组成，这些不同味的中药有的需经过炮制处理，在制剂过程中需要经过一系列的煎煮、提取、提纯等制备过程再给予患者进行服用，所以会产生十分复杂的化学变化，并且其有效成分有的是直接由药物本身的化学成分直接发挥出治疗作用，更多的有效成分则需要通过在体内经肝脏代谢的作用才能发挥出其药效作用，还有一些时候是需经第二信使起间接的药效作用[1，2]。因此，直接提取中药制剂中的化学成分进行体外药理实验往往无法准确并客观地反应药物在体内产生的实际效应[3]。而血清药理学实验恰恰解决了这一难题。其通过事先建立动物模型的基础上，给予动物服药，然后采集其的血清作为实验源，进行体外相关的药理学实验及观察。本文就血清药理学如何通过其实验方法在提高中药制剂的疗效方面进行讨论，现综述如下：

1 中药制剂的疗效与血清药理学关系

1.1 血清药理学与中药药理学的区别 血清药理学不同于普通的药理学，普通的药理学主要是研究根据药物本身的化学成分与机体间互相产生的作用及作用机制的一门学科。研究的前提是单纯的忽略药物化学成分的任何变化，总体观测对人体所起到的治疗作用。有学者提出应用血清药理学研究中药制剂的疗效很准确，更客观[3]。因为血清药理学能够客观的探究药物进入人体内产生的化学变化，还原药物进入体内的一系列反应（柯玮、朱建华在检测乌骨藤时比对总结其优势[1]）。血清药理学的试验方法是给实验动物服用研究的药物，选取不同的时间进行采血，通过血清检测得以更为细致的研究结果。血清药理学的发展扩展了中药药理研究新方法，实现了从细胞角度研究中药疗效的新途径。例如侯小萍，康永等人在研究中药的复方制剂时先利用药理学将每味中药的有效成分进行研究，在探究实际起作用成分时就选择了血清药理学，从而将中药的有效作用成分分离出来[3]。

1.2 血清药理学利于提高中药制剂疗效 中药制剂在我国的发展已有悠长的历史，但针对于中药疗效的药理研究却一直是半模糊的状态[1]。有资料对我国中药药理研究目的进行了总结：制备出精制的中药制剂、寻找中药中的有效部位或有效成分、降低药物毒副作用及提高临床疗效等作用为对象[4]。有学者提出，只有建立血清药理学实验方法，才能有效完成上述中药制剂研发目的[4]。主要体现在：可以通过体外的药理学实验，进一步对药物的有效成分及其疗效进行验证与评价，选取含有药物有效成分的血清或是有效药物的血清进行初步的实验筛选（程珠炉等在实验中采取的方法[5]）；可有助于快速寻找并鉴定出药物中的有效成分及其有效部位（程珠炉，洪浩等在研究中准确的鉴定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素[5]）；血清药理学实验能对比及筛选出合理的药物制剂工艺。

1.3 血清药理学实验方法对于研发鉴定抗肿瘤中药制剂疗效的应用 在研发中应用广泛的离体实验是公认的有效开发、研究抗肿瘤中药药物有效成分的作用机理的重要方法之一。但柯玮、朱建华在检测乌骨藤[1]时采用这种方法却发现其有很大的不足：难以发现各种配伍的中药的血清中的有效药物成分及其定量分析、检测。这也是我国针对抗肿瘤的复方中药制剂的开发研究中一直未有突破性进展的主要原因之一。程珠炉等在研究蛇床子的实验中发现[5]，采取血清药理学实验方法能有效地研发抗肿瘤的复方制剂。其研究层面广泛，主要有抑制肿瘤细胞的基因表达、促进肿瘤细胞的凋亡、诱导肿瘤细胞的分化、阻碍肿瘤细胞的增殖、阻断细胞周期的调节、干扰端粒酶活性的调控等[5]。

1.4 血清药理学实验方法对于协助神经药理学及反映其药效的应用 神经系统疾病的治疗药物的药理作用机制研究中需要有大量的体外模型，通过各种模型进行快速及高效地有效治疗疾病的药物筛选。蒙一纯等在研究茯神的药效时显示，合理运用血清药理学的实验方法，能在结合神经系统疾病的体外模型的基础上，进一步协助分析茯神治疗失眠、健忘、心虚悸惊的作用机理，进行中药药效的有效反映。

2 血清药理学实验方法与中药制剂的疗效评价的关系

血清药理学实验方法最为突出的作用是对于中药制剂的疗效评价。由于其特殊的实验方法学，能发挥其针对中药制剂成分有效性分析的独特优势。蒙一纯等[4]学者应用血清药理学实验研制滴囊制剂时发现根据方法学中的要求，能协助解决中药复方制剂中无法直接采用实验验证药效的难点，有机地将中医药研究通过此方法直接结合实验及分子生物学的技术，对中医药的现代化发展起积极的推动作用；程珠炉，洪浩等[3]在研究中准确的鉴定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素提出血清药理学实验能以原复方的粗提物作为参照物，同步进行分析对比含有药物成分的血清的药效作用机制和药动学作用机制，从中寻找并发现中药复方制剂中主要发挥药效的物质基础，为验证并总结出中药复方制剂的药理作用规律提供科学的依据及新思路[5]。

3 讨论

血清药理学是一门独特的科学，能有机结合与血清药化学、中药分析化学、中药药动学等学科的内容，特别是经常会与中药证治药动学、中药血清药动学、中药胃肠药动学等学科理论结合研究分析，血清药理学对于更快的找到提高中药制剂疗效的方法和途径是有重要意义的。以后血清药理学在针对中药复方制剂方面的研究上会起到越来越重要的作用。虽然目前对中药复方制剂的血清药理实验还是起步阶段，但我相信血清药理学的优势是显而易见的，通过更多、更细致的研究势必会使血清药理学在提高中药制剂的疗效方面起到更为重要的地位。血清药理实验法这种对于内含药物成分的血清进行血清药理学实验的方法因为能直接有效地对药物在体内环境发挥药效后产生相关的效应的真实过程作出集中的反应，具有科学及真实地理论支持，从细胞学的水平上进行中药药理作用机制的分析，也会逐渐具有重要的临床意义。

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1 青蒿琥酯的体外抗肿瘤作用及机理的研究

不少学者对青蒿琥酯抗肿瘤细胞株的作用及其机理进行了研究，认为其机理与青蒿琥酯对肿瘤细胞株有直接杀伤作用或细胞毒作用有关，或与诱导细胞凋亡有关。

Woerdenbag等［3］用四甲基偶氮唑盐法（MTT）检测了青蒿素对小鼠艾氏腹水癌细胞的细胞毒活性作用，并测得其半数抑制浓度（IC50）时的细胞毒活性作用平均值与阿霉素对人肝癌HepG2细胞株接近。Lai等［4］发现双氢青蒿素对肿瘤细胞有杀伤作用，但对正常细胞则不受影响。Efferth等［5］报道了青蒿琥酯对55株肿瘤细胞的体外抑瘤作用。结果显示青蒿琥酯对白血?⒔岢Π┖头切∠赴伟⒑谏亓觥⑷橄侔⒙殉舶⑶傲邢侔⒅惺嗌窬蜕霭┫赴昃行ЧR虼耍衔噍镧ビ泄闫卓拱钚浴V艽用鞯龋?］用MTT法检测青蒿琥酯对人结肠癌细胞HCT8、人红白血病细胞K562及人乳腺癌MCF7细胞株的杀伤作用，结果发现青蒿琥酯对以上3种细胞株都有杀伤作用。张星等［7］研究发现青蒿酯钠对肝癌细胞BEL7402细胞生长有明显抑制作用，随着药物浓度的增加，抑制率越来越大，其IC50为21.4μg·mL-1。杨小平等［8］通过伊红染色法检测青蒿酯钠对人宫颈癌细胞（HeLa）的抑杀作用，用MTT法检测对人低分化鳞状上皮鼻咽癌细胞（CNE2和SUNE1）的杀伤作用，结果发现青蒿酯钠对体外培养HeLa、SUNE-1、CNE2细胞均有杀伤作用，IC50分别为42.7μg·mL-1、1.29μg·mL-1、101.6μg·mL-1。张居馨等［9］发现青蒿琥酯对HeLa细胞的IC50为37μg·mL-1，而对人涎腺样囊性癌细胞系SACC83的IC50在30.0μg·mL-1左右。

有学者认为青蒿琥酯抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。李颖等［10］观察到青蒿琥酯对体外培养的人慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞具有凋亡诱导作用，且随着药物作用时间的延长，细胞凋亡率增高，呈现时间效应关系。U937细胞为人组织淋巴瘤细胞株，李颖等［11］还对青蒿琥酯诱导U937细胞凋亡进行了观察，研究发现用6.25mg·L-1青蒿琥酯处理过的U937细胞，光镜下细胞核染色质凝集深染，核碎片形成，出现凋亡小体。电镜下可见膜包裹内有较完整的细胞器和细胞核碎片的凋亡小体；DNA凝胶电泳出现DNA梯状图谱，G0/G1期峰前出现亚二倍体峰；且随着药物浓度的增高凋亡率有增高趋势，因此认为青蒿琥酯有诱导K562、U937细胞凋亡的作用，凋亡机制可能与细胞质内Ca2+浓度升高有关。

线粒体依赖性细胞凋亡通路是诱导细胞凋亡的一种核心通路［12］。聂蕾等［13］认为青蒿琥酯诱导肿瘤细胞发生凋亡的机理也是通过这一途径。经青蒿琥酯处理的HL60细胞线粒体膜电位降低，Caspase 3活性增加。

IAPs（inhibitors of apoptosis，IAPs）家族蛋白是抑制Caspases蛋白酶关键成员激活的重要环节。近年来发现IAPs家族中的重要成员存活蛋白（survivin protein）在许多肿瘤细胞中高表达，已成为抗肿瘤研究的重要靶点［14］。李哲等［15］以HL60细胞、A549细胞为模型，探讨了青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡与存活蛋白表达的关系，发现survivin mRNA和survivin蛋白的表达均降低，survivin蛋白表达降低可能由于survivin mRNA表达受抑。提示青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡效应的机制，与抑制IAPs家族成员survivin基因的表达有关，青蒿琥酯通过抑制survivin蛋白表达，间接增强了肿瘤细胞内Caspases蛋白酶家族成员的活性（尤其是Caspase 3）。赵君宁等［16］也认为青蒿琥酯能通过抑制survivin基因的表达达到促进凋亡的作用。

新生血管过度生长是多种病理过程的主要特点，是肿瘤快速生长和转移的重要基?；褂腥巳衔噍镧サ目怪琢鲎饔每赡苡胍种浦琢鲎橹苌勺饔糜泄亍M蹒馇俚龋?7］采用动脉环无血清培养及内皮细胞体外培养进行研究，结果发现青蒿琥酯对血管生成形态学改变的影响极为显著，能明显减少微血管形成，使大血管变细，改变血管内皮结构完整性而干扰血管形成，还发现青蒿琥酯能推迟血管新生，减少新生血管数量，抑制实心条索的形成，从而抑制血管新生。提示青蒿琥酯在抗肿瘤血管生成中有潜在的应用价值，从另一个角度探索了青蒿琥酯的抗肿瘤作用。

综上所述，青蒿琥酯在体外对多种肿瘤细胞均有明显抑制作用，并且在一定范围内具有随浓度增加而抑制作用越强的趋势，其IC50值各有不同，主要与细胞株种类、实验条件等不同有关。

2 青蒿琥酯的体内抗肿瘤作用及机理研究

体内研究方面，目前主要对肝癌的研究较多，也有对鼻咽癌的研究［8］。肝癌细胞株包括人肝癌细胞株和动物肝癌细胞株，主要涉及H22细胞株、S180腹水瘤细胞株、Hep2、BEL7402等各种现成的肝癌细胞株。陈绍芳等［18］为探讨其抗肿瘤作用机理，进行了不同剂量的青蒿琥酯抗小鼠Hep2肝癌的实验研究，结果发现腹腔注射60mg·kg-1青蒿琥酯对小鼠Hep2肝癌有显著抑制作用，抑瘤率为80.4％；同时，不同给药方式对青蒿琥酯的抑瘤作用亦有影响，口服30mg·kg-1的青蒿琥酯抑瘤率为77.6％，而腹腔注射的抑瘤率仅为12.2％。但腹腔注射同时口服铁剂后其抑瘤率却上升为28.9％，可见铁与青蒿琥酯有明显的协同抑瘤作用。实验中，陈绍芳等还发现青蒿琥酯似有提升小鼠免疫水平作用。肖柳英等［19］通过肌肉注射给药方式来研究青蒿琥酯的影响，结果发现青蒿琥酯对小鼠肝癌、S180实体瘤均有明显的抑瘤作用，青蒿琥酯高（60mg·kg-1·d-1）、中（30mg·kg-1·d-1）、低（15mg·kg-1·d-1）剂量组对小鼠肝癌的抑瘤率分别为39.79％～54.49％、37.79％～49.96％和40.38％～53.95％，对小鼠S180的抑瘤率分别为48.53％～49.60％、47.78％～57.96％和58.87％～68.57％。王勤等［20］在青蒿琥酯对小鼠肝癌H22的抑制作用的研究中发现，青蒿琥酯以300mg·kg-1灌胃时，抑瘤率为40％以上，与阳性对照药5Fu（5氟尿嘧啶）作用相近，3次实验结果相似，说明青蒿琥酯抑瘤效果明显，且青蒿琥酯组小鼠的平均生存天数高于5Fu组；小鼠在腹腔注射5Fu的同时口服青蒿琥酯，5Fu的抑瘤率由32%提高到67%，说明青蒿琥酯与5Fu有明显的协同抗肿瘤作用。张星等［7］对祼鼠异体移植人肝癌的研究结果表明，青蒿酯钠对祼鼠异体移植人肝癌的生长有明显抑制作用，青蒿酯钠各用药组瘤重均小于生理盐水对照组，而给药组祼鼠体质量增长与对照组基本相同，各用药组祼鼠未见死亡，在100、180和324mg·kg-1·d-1剂量下，抑瘤率分别为44%、49%和71%，明显高于阿霉素组1.5mg·kg-1·d-1剂量下的抑瘤率（33%）。经青蒿酯钠处理的肝癌细胞中p53表达未见明显升高，表明青蒿酯钠诱导BEL7402细胞凋亡是通过p53非依赖性途径。杨小平等［21］用荧光显微镜、透射电镜和流式细胞仪分析青蒿酯钠诱导肝癌细胞BEL7402凋亡作用，采用Western blot法检测p53、p21和bcl2，结果与对照组相比，经青蒿酯钠处理后，肝癌细胞中p53、p21蛋白表达水平无明显变化，而bc12蛋白表达水平降低，从而认为青蒿酯钠诱导凋亡的分子机制是p53非依赖性的，即与p53、p21无关，而与凋亡调节基因bcl2下调有关。王勤等［22］认为也可能与下调增殖细胞核抗原（PCNA）和Bcl2的表达、上调Bax表达有关。吴理茂等［23］发现经青蒿琥酯处理的SMMC7721细胞拓扑异构酶活性增强，H22肝癌荷瘤鼠经青蒿琥酯处理后，瘤组织凋亡细胞明显增加，故认为青蒿琥酯抗肝癌作用机理与其影响拓扑异构酶活性有关。

总之，多项研究表明，其给药方式无论是口服，还是腹腔给药、静脉注射、肌肉注射，青蒿琥酯对小鼠肝癌、鼻咽癌等都有肯定的抑瘤作用，其有效剂量和给药方式在不同研究中各不相同，还需进一步研究以确定其最佳给药方式和剂量。

近年来，不少学者对青蒿琥酯与免疫功能的关系进行过研究，但结论并不完全一致。有些学者认为青蒿琥酯有免疫抑制作用，有些学者则认为有增强免疫功能的作用，还有人认为有双向调节作用。周平等［24］认为小剂量青蒿琥酯有免疫增强作用，而大剂量时则有免疫抑制作用；林培英等［25］则认为青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，但对细胞免疫有促进作用。目前有研究表明青蒿琥酯对系统性红斑狼疮有一定的免疫调节作用，但免疫机制在抗肿瘤方面的作用仍需进一步研究。

3 展望

目前对青蒿琥酯抗肿瘤的相关研究尚处在细胞和动物实验水平，离应用于临床还有一定差距。另外，尽管目前对青蒿琥酯诱导肝癌细胞凋亡的研究较多，且从其不同给药途径进行了探讨，但得出的结果并不完全一致，青蒿琥酯的剂量、疗程等不统一，难于指导临床。由于青蒿琥酯独特的结构、明显的抗癌作用以及低毒副反应等特点，有必要进一步合理设计其抗肿瘤的基础和临床研究，以一种肿瘤为突破口，探讨最佳给药剂量、途径，或针对其有效的抗肿瘤的结构基团进行修饰，通过规范的研究开发出新的中成药抗癌药品。

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