发布时间：2023-10-12 17:41:01
绪论：一篇引人入胜的法治意识的重要性，需要建立在充分的资料搜集和文献研究之上。搜杂志网为您汇编了三篇范文，供您参考和学习。
A study on exploring consensus developing standards in
clinical practice guideline for traditional Chinese medicine
LIAO Xing1，HU Jing2，XIE Yan-ming1，WANG Yong-yan1
（1. Institute of Basic Research in Clinical Medcine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；
2. Beijing Hospital of Traditional Chinese Affiliated to Capital Medical University/Beijing Institute of
Chinese Medicine，Beijing 100010，China）
[Abstract] It is a compulsory step from expert consensus to recommendation in developing clinical practice guideline. Therefore，it is necessary to establish standards for structuring expert consensus developing process by integrating traditional Chinese medicine theories into evidence. We summarized our experience to put forward to forming a flowchart and transparency process for making recommendation considering both evidence and traditional theories from traditional Chinese medicine in making clinical guideline. It is hoped that this could be useful for future researchers in this area.
[Key words] consensus development methods；traditional Chinese medicine；clinical practice guideline
群w判断方法在医学研究领域中一直应用甚广，主要针对特定问题形成共识，在欧美发达国家尤为盛行。现今医学研究领域中，有关共识形成法的概念起源于美国NIH（National Institutes of Health）。1977年医疗卫生决策者们第1次使用共识会议，主要目的是将NIH生物学研究成果转化推广到临床实践之中[1]。自那以后，各国兴起开发共识形成方案。早期的共识形成法主要用于解决意见冲突，并借鉴来自司法判决、同行评议、集体讨论、政治辩论等方式和方法。在循证医学（特别是系统评价）兴起之前，医学研究者普遍认为“共识形成方案”是一种较为快速综合数据，用于决策的方法。有关共识形成方法的研究，目前国际上有两份比较重要的报告，一份来自美国医学科学院（Institute of Medicine，IOM）医疗技术委员会（Council on Health Care Technology）1990年编撰的《从国际视野看共识形成在卫生技术评估中的作用和发展》[1]，另外一份则是1998年来自英国NHS的卫生技术评估报告《共识形成方法及其在临床实践指南中的应用》[2]。前者对比了欧美几个发达国家对于共识形成法的应用情况，并阐述了共识形成过程中各个要素。后者则重点介绍了正式共识形成法在临床实践指南中的应用概况及其使用要点。
1 “临床实践指南”和“专家共识”的关系
1.1 临床实践指南（clinical practice guidelines，CPGs）的定义
临床实践指南（CPGs）这一术语的使用，先前国际上也并不统一，早在1990年和1992年美国医学科学院所的2份报告[3-4]中对其和其他术语进行了对比，最终IOM决定使用CPGs，并将临床实践指南定义为：针对特定的临床情况，系统制定出帮助临床医生和患者做出合适医疗处理措施的指导性“声明”，用途是帮助决策。这一定义对后续国际上指南的制订和发展影响深远[3，5]。然而随着循证医学和系统评价/Meta分析的发展及其对临床实践指南的影响，2011年，IOM 组织了国际专家，对指南的定义进行了更新，即：临床实践指南是基于系统评价的证据和平衡了不同干预措施的利弊，在此基础上形成的能够为患者提供最佳保健服务的推荐意见。临床实践指南自引入中国以来，出现多种称谓，如：治疗指南、临床指南、临床应用指南、临床诊断治疗指南、临床诊治指南、临床诊疗指南、临床诊疗规范、专家共识、专家共识意见等。笔者于2017年3月18日，在Pubmed上，以题目分别检索"guideline"、"clinical practice guideline"、"expert consensus"，检索结果分别为：10 602，1 139，753条。很显然，国际上的趋势是以“临床实践指南”作为常用名称。在753篇相关“专家共识”的称谓里，尤以来自中国研究者的较为常见，多达20%以上。
苏格兰院际间指南协作网（the scottish intercollegiate guidelines network，SIGN），自创建以来一直强调SIGN所收录的指南必须有3条核心内容：国际化多领域团队协作；基于系统评价；有证据支持的推荐意见[6]。2014年6月起，美国国立指南文库（national guidelines clearinghouse，NGC）在其收录指南的6条标准中，着重将是否基于系统评价作为其收录指南的基本条件之一[7]。另外IOM委托“可信任临床实践指南（clinical practice guidelines we can trust）”制作组在其推荐的评价可信任临床实践指南的8条标准中，第4条再次强调了系统评价的重要性[8]。该定义和该标准的设立，提醒指南制作者们，证据的使用，特别是系统评价的使用，在临床实践指南的制订过程中，将有不可或缺的地位。
1.2 现今“专家共识”不等同于临床实践指南
早期的临床指南多来自于专家意见，即“非正式共R方法（informal consensus development）”和正式的共识方法（formal consensus development）。前者是由一组专家开会讨论，将一次或多次开会讨论后形成的共识作为推荐意见，进而形成指南，再由专业学会或政府机构进行指南的。这种指南文件只包括推荐意见而缺乏形成推荐意见的证据及制订指南的背景和方法介绍，类似与一种“主观整体评估法”（subjective global assessment）[9]，现如今已很少使用。后者是指就某一疗法给专家组提供相关研究证据的综述文章及可能的适应证清单。同上述非正式共识方法一样，专家的主观意见仍是确定适用性的基础，虽然也考虑了研究证据，但没有将推荐意见与相关证据的质量明确地联系在一起。而目前国际上公认的指南制作过程则是结合了循证医学的制订方法，即循证制订指南的方法（evidence based guideline development）：将推荐意见与相关的证据质量明确地联系起来，依据对现有证据进行评价的结果来确定推荐意见，制订指南。
在众多中国研究者对于“临床实践指南”的称谓里，“指南”和“共识”呈现泾渭分明之势，当前许多指南研究制订者极易混淆这2种概念。究其原因，很大程度上是由于受到传统概念的桎梏与误导，以及方法学束缚导致。随着现代医学对循证实践的重视，若要制作出对临床实践具有普适性、指导性的建议或意见，国际上各大指南制作网普遍呼吁基于以系统评价为代表的各类证据制订出相关文件，这些文件最为正式的名称就是“临床实践指南”。换言之，凡是按照国际上所倡导的临床实践指南制作的步骤，系统、全面地检索和评价证据，并基于证据的评价结果结合医生经验、患者的意愿、资源环境制作出的指导性建议或意见，就是临床实践指南。区分两者的关键在于其制作过程，而非证据的有无或多少。为此，本文也提醒国内研究者在这方面进行区分以免出现不必要的错误使用，如有学会制作指南，2008年称为“治疗指南”[10]，到2014年进行更新后，反而更名为“专家共识”[11]。现如今的临床实践都以倡导遵循证据为前提，为此，疾病谱上除了极少数特殊疾病证据量较少外，绝大多数疾病的临床研究均有所积累，并能被临床实践指南制作者所检索和使用。为此，在某种意义上说，常见疾病在将来制作指导性意见和建议时，如果做了证据的系统检索和评价，并基于其结果进行推荐，就应该被称为临床实践指南。
1.3 “共识”在临床实践指南制订中的作用
正如Meta分析被指南制订者从定量综合的角度，解决来自不同研究结果不一致的作用一样，共识形成法也是另外一种用于处理不一致科学证据的方法，其以定性研究为视角，从人的主观世界进行协调[12]。纵观现有相关指南的评价标准，如国际指南联盟制订的高质量临床实践指南11条评价标准中就明确提及：指南应该描述专家组成员达成共识的过程，该过程应在指南制订之初确定[13]。在AGREE Ⅱ评价标准[14]的第10条“清楚描述形成推荐建议的方法”：要求应当描述形成推荐建议的方法和如何得出最终的决定。主要方法包括投票法、非正式共识法、正式共识会议（如德尔菲法等），还应该说明有争议的地方和解决争议的方法。第12条：“推荐建议和支持证据之间有明确的联系”：当证据缺乏或推荐建议仅仅是指南小组的共识，是否做了清楚的陈述或/和描述？以及RIGHT报告标准中，第15条“从证据到决策”要求：应描述指南制订工作组的决策过程和方法，特别是形成推荐意见的方法（例如，如何确定和达成共识，是否进行投票等）。[15]因此，“共识”在临床实践指南中也是不可或缺的一个部分，但其主要使用环节却是在形成推荐意见的时候，即一部临床实践指南推荐意见的形成，正如GRADE所要求的[16]：通过一次或多次的专家共识，综合考虑利弊平衡、患者的偏好和价值观、资源投入等因素，最终达成一致的推荐意见。
2 正式共识形成方法的简介
正式共识形成方法主要分为4种[17-18]：德尔菲法（Delphi method）、名义组法（the nominal group technique，NGT）、RNAD/UCLA合适度检测方法（RAND/UCLA appropriateness method）、美国NIH（national institutes of health）的共识形成会议法（consensus development conference，CDC）。共识及其共识形成的方法随着指南开发的需求，得以广泛的应用和推广。本文就这4种方法进行详细介绍。
2.1 德尔菲法[19]
针对参与人较多（至少有10～30人，也可以上百人）的情况下采用通信/邮件方式征询参与成员的意见，经过几轮（一般为三轮）征询，使参与者们的意见趋于集中，最后做出符合共识主题的结论。
首先确定好需要调研的问题，可以通过前期文献调研来整理出问题，并将相关材料发送给参与者，这样做可以确认当事人邮箱/收信地址是否正确。
在进行第1轮专家调研前，德尔菲组织小组邀请一些临床或方法学研究专家针对该问题提出意见进行完善，可以对相关参与者进行访谈，进而完善并确定主题，然后制定出问卷框架，同时也邀请他们参与到接下来的问卷调研中。所邀请的参与者应该是来自不同地区的具有代表性的人，且对所调研的问题感兴趣，并保证能参与。
第1轮时，询问参与者们针对调研主题的意见，应该进行开放式提问，以便能够激发出参与者们不同的意见，然后对回收意见进行归类，制订出用于循环使用的问卷调研表，这一轮的调研尽可能简单，所提问题不要超过一页纸。
第2轮时，在对第1轮意见进行总结时，会有一些议题已达到共识，而还有一些议题并没有，这时候要对这一部分议题进行凝练后再次开展第2轮意见征询，而第1轮反馈的结果也会同时送达各个参与者，他们会以同意与否的方式直接形成共识，或者对他们针对每个条目的同意与否进行排序。
第3轮时，在第2轮时，参与者们已经获知了整体的调研结果，以及他们自己之前的回答情况。这1轮时，参与者们会再次对于他们之前的意见进行重新审度。同时他们还有机会对之前的结果排序进行调整。
最后对汇总的排序进行评估和总结，看共识程度是否高，如果高，则调研结束，如果共识程度低，在条件许可的情况下尚需进行第四轮。
2.2 名义组法[20]
通过一名经验丰富的主持人/协调员组建9～12名相关专家以面对面会议的形式讨论特定主题。它包含2轮会议，参与者们对主题内容进行评判和讨论以及再评判和讨论。该方法的过程主要有：首先参与者们先用5～10 min时间匿名写下各自对讨论主题的观点；第2阶段是，每个参与者依次对主持人阐述观点，主持人做记录，并进行列示，使周知；第3阶段是展开讨论，将相同的意见进行归类，同时对每个观点和意见进行讨论和评价；最后每个参与者对每个观点进行第1轮的匿名排序，并对排序进行展示；再进行第2轮的排序和讨论；最后对结果进行展示并反馈给参与者们。
2.3 RNAD/UCLA合适度检测方法（RAND/UCLA appropriateness method）[21]
简称为：“RUMA”法，该方法又被称为“改良Delphi法”，联合应用了Delphi法和名义组法。RUMA通过优势互补发挥两者的优点，有效地克服了Delphi法中专家不谋面以致对有争议的问题难以取得共识和名义组法参与者意见过于分散的缺点。该方法实施时，通常会组建2个小组，即核心小组和专家组，前者引导后者，并向后者提供综合数据，后者则基于这些数据来达成共识。一般来讲，在开展共识形成过程之前，核心组会基于证据的综合开展一个系统评价，以便给专家组提供一个循证的决策引导。接着1个包含各种临床实际情景片段的问题会被制作出来提供给专家组。这些片段来自于有明显临床特征的某一病人。同时专家组会被给与1个9分制的李克特量表（Likert scale），用于评价某一特定干预措施是否适合该病人。专家组可以由7～15人组成，最好是9人，且以奇数为好。所遴选的专家最好来自多领域。通常对于某一干预措施的评价会有2轮。第1轮专家组通过邮件收到临床情景片段，并被要求进行“合适度”的评分，在评价时可以不用考虑干预措施的经济性问题。1～3分，4～6分，7～9分，分别代表不合适，不确定，合适。每个专家独立于其他专家进行评分。专家组成员可以参考核心组所提供的综合证据。第2轮则由1名经验丰富的主持人/协调员来组织1次1～2 d的面对面会议。通常7～11名足够，仍然是推荐奇数人数参加。会上，所有参与专家都会获得其他专家之前的个体评分结果。参会专家每人对每个片段干预措施的合适度发表意见。在讨论结束之前，每个参会专家可以再次重新审度他们之前的评分结果，并可以进行修改。之后，这些结果会被进行描述性统计分析。当有≥1/3的专家对某一临床问题的干预措施的评分为低分，而另外≥1/3的专家对同一临床问题的干预措施的评分为高分时，则视为有分歧，没有达成共识。在没有分歧时，中位评分若处于低分段（1～3分），视为“不合适”，如果评分处于高分段（7～9分）时，视为“合适”，如果评分在4～6分，无论是否有无分歧都视为“不确定”。这些评分结果将最终用于某一干预措施是否在过去使用不合适，或某一干预措施是否能够合适地用于将来。
2.4 美国NIH共识形成会议法[2，22]
首先要选定主题和遴选参会专家。然后围绕主题由参会者列出将要讨论的问题清单，确定会议讨论范围。通常与会专家10人左右，来自不同领域，形成会议专家决策组。该决策者独立于组织者，且没有其他利益冲突。这些专家应为领域内高水平的专家。同时，由组织者邀请另外一批独立于决策组的专家提供相关主题的各N证据，用于会议决策专家进行讨论。通常，组织者对于会议所讨论的主题会提供相关系统评价类的证据。与会专家听取证据陈述和来自公开方式征集的普通公众的意见之后，展开讨论。在公开征求意见时，普通公众可以对与会专家进行提问。之后，会议组专家组织讨论会进一步讨论证据，最终达成共识。会议主持人/协调员将主导并对公开征求意见会以及专家会进行掌控，并协助达成共识。在权衡各种证据和信息后，专家组将生成一份针对预先问题的共识声明。共识声明草稿会被参会人进行评审。讨论之后，专家组做出相应修正，之后对声明进行和传播。
值得一提的是，在目前指南制订过程中，国际上普遍提倡使用GRADE系统评价证据并形成推荐意见，而GRADE系统并非一种共识形成方法，但是它却需要使用上述各种共识形成方法来评价证据质量和推荐意见及其强度。
2.5 4种方法的对比
2.5.1 组织形式对比 整体来说，RUMA法在5个方面的对比中，比较有优势。其他3种方法则各自有其缺点，见表1。
2.5.2 优缺点对比 整体来说，RUMA法在五各方面的对比中，优势比较突出，但是也有费时的特点，见表2。
2.5.2 4种正式共识形成法流程图对比 4种正式共识形成法各有特色，均可在某一环节上“迭代”使用，直到共识程度达到高为止，见图1～4。
对于上述4种正式共识形成方法来讲，研究者在实际应用中的选择取决于3方面：临床问题；受众；可获取的资源。无论是哪种方法，如果用于医疗卫生决策时，在当今循证医学时代，都倡导与证据结合后使用，而对于非基于证据使用上述方法所得出的结论都是危险的。结合上述4种正式共识形成方法，以及本研究团队目前正在从事的一项研究课题“中医药补充/替代抗生素治疗7种感染性疾病的临床实践指南”，提出中医药临床实践指南制订过程中形成共识的关键步骤和流程。
3 中医药临床实践指南制订过程中形成共识的关键步骤
对于共识形成过程要素，应该至少涵盖以下关键步骤[1，18，23]。
3.1 共识形成组织者的要求
共识一旦形成，就应该被转化和应用，否则整个共识形成工作将毫无价值可言。为此，为了能够保证共识得以顺利的转化和推广使用，共识形成的组织者必须具备相应能力。在组织共识形成时，应该预先指定时间计划表、人员安排表和清晰的流程，并将所有材料和执行材料进行备案，并有全程透明化的可追溯记录。
3.2 确定需要达成共识的主题或问题
具体主题或问题可包括：针对某一疾病的诊疗，或者针对某一干预措施的有效性和安全性评价，还是某一诊断工具的临床使用情况等等。根据所定的不同主题，需要确定好用于形成共识的问题清单或提纲。在临床实践指南制订之初，研究者可以根据前期调研的临床问题来确定。
3.3 遴选共识组成员
成员的选定可以有3种常见情况：某一疾病领域的中医临床专家（不同工龄阶段均有所考虑），方法学研究专家（流行病学研究者、循证医学研究者、文献研究者等等）；非专业人员。每种人群将拥有不同的价值观。中医临床专家应该是熟悉某疾病的中医诊疗过程，并有着丰富的临床经验；方法学研究者，则需要熟知该疾病/干预措施/诊断工具相关的证据资料及其来源；而对于非专业人员，比如患者，则有过对该疾病/干预措施/诊断工具的体验经历。对于每种人群的异质性大小也因情况而已，一个纳入参与者广泛的共识组将能够具有较好的共识结果推广前景，但是共识形成过程中会产生较大的分歧。当然共识如果来自于比较统一的群体时，比较能代表大多数的意见。一般共识小组的人员最好限定在不能少于6个，也不要多于12个。但是德尔菲法和名义组法可以纳入更多的参与者。
另外在有些面对面共识形成方法中，还需要主持人/协调员对面对面会议进行主持和协调。这个特殊人员的设置，往往是面对面共识会是否举办成功的一个重要因素。需要其对项目背景、讨论主题以及参会人员的熟悉和把握，以及对个人交流和协调能力的要求也比较高。
3.4 全面系统收集相关背景资料
在实施上述4种共识形成方法之前，研究者/组织者应该系统、广泛地收集相关主题的证据资料，就目前中医药临床实践指南制订的特点来看，主要有4大源头的证据资料可以查询：①中医经典和传承经验：中医的经典古籍；历史上著名医家的专著；近现代医家的医话医案；②最新现存指南和法规性文件：国家基本药物目录、国家基本医疗保险药品目录；中国药典等；③最新版教材；④现代临床研究的系统评价。整理好这些证据资料，以便向共识参与者展示目前的研究现状。同时也推荐事先对相关领域中医临床专家进行调研，如定性访谈或问卷调研。这对于完善即将进行的共识内容和临床问题清单有重要的铺垫作用。
3.5 提炼共识清单
基于背景资料以及前期的访谈调研，可以实施第1轮共识形成法，用于凝练将来正式共识形成开展的问题清单。就中医药领域来讲，需要重点凝练4个方面的内容：①中西医疾病名称；② 证候分型及其诊断要素；③治疗原则；④代表性方药。同时以列表形式形成最终的拟将用于共识的内容清单，采用李克特量表进行评分，见表3。
3.6 使用的共识形成方法和“共识达成”的界定
通过制订评价规则，如上述的李克特量表，意见反馈处理和共识达成程度的评价规则，来量化每个参与者的意见，进而确定 “达成共识”的标准，如超过50%或70%的人同意某个观点，即视为达成共识。也可以通过是或否的形式以匿名投票方式来进行。
3.7 对从“共识”到“推荐”标准的设定
总体要求是掌握足够当前最佳证据的条件下，共识专家在共识形成过程中进行评价，并形成共识声明，在指南中就是推荐意见。国际上强调临床实践指南中推荐建议应考虑3个方面的内容：①研究证据支持情况；②专家们的临床经验和专业建议；③病人建议。其中研究证据的质量与证据支持力度是科学性的基A，推荐强度的依据，而专家经验与建议、病人建议则可以增加指南的适用性。在共识形成过程中，常见有3种情况需要应对处理：①专家同意现有证据提供的结论；②现有证据缺如，专家提出其他建议；③专家不同意现有证据所得结论。这3种情况在最后形成推荐意见时均需要注明。在最后陈述推荐意见时，应该将形成推荐的过程及其所使用的方法进行整体的描述；所推荐的强度应该有所标识；推荐的理由应该有所列示，如有参考证据，应该附上参考文献及其出处。就中医的临床实践指南制订过程中还需注意，证据类型中有很大一部分的支撑来自于传承和经验，即中医理论传统证据，已有研究者在这方面做了积极探索[24]。将中医理论传承证据、现代临床研究证据，临床专家意见相互参考，之后再做出综合推荐，是目前较为符合中医药特色的临床实践指南证据体系的一种可行做法。借鉴既往研究者的经验，本文也列出中医药临床实践指南在制订过程中从共识到推荐的一个框架表，如现代证据级别按照上述A，B，C，D 4级，另外2种按照有无来划分，推荐意见按照强和弱划分，见表4。
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中医药理论体系的优势在于注重机体平衡和整体调节，针对目前中医药治疗类风湿关节炎（RA）的现状，提出RA防治的新思路：①镇痛抗炎，改善关节功能，提高患者生活质量； ②增加抗风湿药物的敏感性，降低毒副作用；③调节免疫功能，维持机体“阴阳平衡”；④逆转抗风湿药物的耐药，提高治疗效果；⑤利用细胞信号转导技术，寻找新的药物治疗靶点及可能干预环节。
【关键词】 类风湿关节炎 中医药 抗风湿药 耐药 细胞信号 思路
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。基本病理变化是自身免疫异常引起的致炎细胞因子和炎性介质等的释放，以及由此而致的血管炎和滑膜炎。随病情进展可出现滑膜、软骨和骨质的破坏。RA属祖国医学“痹证”“尫痹”“骨痹”等范畴，《内经》最早提出了风寒湿邪与机体“内外相合”致痹的观点，认为“风寒湿三气杂至合而为痹也”； “逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”；“阴气少，阳气多，故为病热；阳气少，阴气多，故为病寒”等，指出痹证的发生除了风寒湿外邪的侵袭外，还由于机体内部脏腑经络阴阳失调逆乱，“两气相感”而发病，强调先有脏腑内伤、阴阳失调及营卫不和，后风寒湿邪乘虚内侵而致病。随着现代分子生物学、医学遗传学和免疫学的不断发展，运用现代医学的研究成果阐释RA发病机制，对于认识和治疗RA，探讨中医药治疗RA提供了新的思路和途径。
1 镇痛抗炎，防止骨质破坏，改善关节功能
中医学认为RA发病多因禀赋不足，脏腑功能低下，风、寒、湿、热之邪内侵所致。《内经》在论述痹证的发病机制时指出：“血气皆少，感于寒湿，则善痹骨痛”；《灵枢·五变》：“血气皆少，……善痿厥足痹”；“粗里肉不坚，善病痹”。著名医学家张仲景首次以“历节病”命名RA，指出历节病是一种特殊的顽固性痹证，其血虚历节的病机、证候是“少阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相搏，即疼痛如掣。”说明气血不足、体质虚弱是RA发病的基础。在活动期由于风、寒、湿、热之邪痹阻经络关节，气血运行不畅，免疫反应性炎症突出，表现为“邪气实”，关节疼痛明显，严重影响患者正常生活。现代医学认为RA发病机制是由现在尚未知的环境中某种抗原，对具有敏感性的某些遗传背景的人，刺激产生免疫反应而发病［1］。在其发病过程中主要发生T细胞免疫反应、滑膜细胞免疫反应、细胞因子的自分泌及旁分泌作用、B细胞产生自身抗体等。RA病变关节局部免疫细胞、炎性细胞、细胞因子、炎症介质等大量聚集，尤其细胞因子是形成滑膜炎，造成关节破坏、骨与软骨吸收的主要介质。现代药理研究证明中药黄柏、知母、薏米、苍术、忍冬藤、木防己、苦参等清热利湿药有利于消除导致RA的外来抗原对机体免疫反应的影响，中断免疫反应的始动环节，抑制炎症的渗出、坏死，减少纤维粘连，清除RA的感染诱因，恢复亢进的体液免疫以及减少炎症细胞的浸润，阻止病情进展。活血化瘀中药如丹参、牛膝、片姜黄、赤芍、当归、莪术等药具有扩张血管，改善微循环障碍，抑制成纤维细胞增殖，降低血粘度，减轻炎症过程红肿热痛，增加氧运，减少渗出，有望达到防治骨纤维化，修复骨质的破坏，减少关节致残。
2 增加抗风湿药物的敏感性，降低毒副作用
现代医学认为RA是一种多因素引起的自身免疫性疾病。RA的基本病理变化是滑膜炎，关节外病变主要为类风湿结节和血管炎。20世纪90年代后，国内外风湿病专家认识到RA是一种对器官损伤重、破坏性强的疾病，主张慢作用药与免疫抑制剂选择性联合应用。这些药物主要有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SASP）、来氟米特、羟氯喹、金制剂、青霉胺等。早期联合应用病情改善药物（DMARDs）能够防止RA骨质破坏，减少关节致残。常规的联合方案有MTX+SASP、MTX+羟氯喹、MTX+来氟米特、MTX+硫唑嘌呤等。对于发热关节肿痛主要用非甾体类抗炎药物，如尼美舒利、奈丁美酮、美罗昔康、双氯芬酸钠等；伴有血管炎者加用激素治疗，此外还有生物制剂、免疫净化、干细胞移植等疗法。由于RA的治疗时间较长，非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药、激素的使用，会使患者出现难以防范的不良反应和矛盾性问题。使用慢作用抗风湿药和非甾体类抗炎药可以引起胃肠不适、头晕、头痛、脱发、口腔溃疡、肝功能不良、骨髓抑制等，使患者难以完成总量药物的治疗；激素的使用，可使患者出现激素依赖现象，激素撤减过程中，出现病情复发、缠绵难愈。所有这些毒副作用反应都极大限制了RA的临床治疗，对患者的生存质量产生不良的影响。中药联合抗风湿药物治疗RA，不仅可明显改善病人的临床症状和主要炎性活动指标，而且在控制疾病发展演变方面也显示有良好的治疗效果，与单用西药相比有显著性差异。联合用药后，既保留了DMARDs在控制风湿活动的优势，又突出了中医扶正祛邪、调整机体气血阴阳平衡的治疗效果，二者具有协同作用。另外，准确合理地应用中药，还能显著提高病人的耐受力和免疫力，对巩固临床治疗效果，维持病情的稳定和缓解具有重要作用，从而减轻诱发因素的影响，减少复发率。中药的加用，有助于RA患者功能改善，有助于激素的减撤，防止反跳现象的发生，减少治疗过程中消化道溃疡、股骨头坏死等并发症，改善患者的生活质量。大量的临床实践证实，中西医结合疗法能有效地调节机体免疫功能，减轻肝肾损伤，提高疗效，明显减少单纯西药治疗时免疫抑制剂、非甾体类抗炎药及激素用量，说明有些中药具有调节免疫和肾上腺皮质功能的作用，抗炎镇痛和慢作用抗风湿药的特点，在RA的治疗中起到减毒增敏的效果。
3 调节免疫功能，维持机体“阴阳平衡”
中医学认为人体是一个完整和统一的有机整体，当受到内因的影响或外因的侵袭时，人体内环境的稳定性及机体内外相对平衡就会遭到破坏。大量的研究证实，RA是与多种因素有关的自身免疫性疾病，体液免疫及细胞免疫均参与了这一病变。通常认为与T细胞免疫反应和B细胞产生自身抗体均有关。随着分子生物学和免疫学的发展，发现细胞因子、白细胞分化抗原(CD)、黏附分子、Th1/Th2平衡等在RA的发病过程中均起着重要作用。国内外均有报告证实细胞因子(CKs)在RA的发病中起重要作用，它涉及RA局部和全身免疫反应中的每个环节，并且CKs相互诱生、相互调节、相互间的叠加、协同或抵抗作用，构成交集的细胞因子网络，是造成RA发病的主要生物学机制。RA患者外周血单核细胞和关节滑膜液的巨噬细胞能分泌白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素15（IL-15）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），使外周血和关节滑膜液中IL-1、IL-15、IFN-γ、TNF-α增高，它们在关节炎症、骨质破坏等病变发展中起主要作用。白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）是抗炎症的Th2型细胞因子，可下调抗原递呈细胞功能，抑制Th1增生，抑制IL-1、TNF-α和其他炎症细胞因子的功能和生成，抑制基质金属蛋白酶的生成，从而抑制RA关节炎炎症，控制或阻止软骨及骨的破坏。
近年来，临床与试验研究表明许多中药、中药活性成分(如多糖、苷类)及中药复方都具有很好的免疫调节作用，在一定剂量范围内能增强机体免疫功能，或使紊乱的机体免疫状态恢复正常。中药的多重生物活性以及药物配伍，在治疗免疫功能紊乱疾病方面具有突出的优势，且经济、有效、副作用少。在临床研究中发现运用中药后能明显改善患者的免疫功能，使患者的免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)、白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-6)、补体C3、循环免疫复合物CIC等免疫指标恢复正常。很多中药都有调节免疫功能，维持机体免疫状态，使病情趋于稳定，如人参、黄芪、枸杞、茯苓、灵芝、女贞子、甘草等具有调节人体免疫功能，增加RA患者抗病的作用。
4 逆转抗风湿药物的耐药，提高治疗效果
在RA的治疗中，糖皮质激素、非类固醇类抗炎药、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂是重要的治疗手段，并且常为多种药物长期、联合应用。在治疗过程中，部分患者在治疗开始或治疗中对药物逐渐不敏感，除RA本身的特点、患者依从性因素等外，药物耐药是一个重要原因。作为治疗失败的原因之一，耐药在肿瘤和抗感染的治疗中已得到足够重视，但在RA的治疗中却刚刚被认识。导致抗风湿药物失效的根本原因尚未完全清楚，但它可能是或部分是由细胞的耐药所介导的。其耐药机制包括药物到靶细胞的传递受损、药物摄取障碍、药物排除增加、细胞内药物活性改变、作用靶的抑制或以上情况的结合，大量药物的排出是耐药的重要机制。目前研究比较清楚的是MTX的耐药机制，即由于细胞膜上载体蛋白的表达减少或转运能量的改变，导致MTX摄入细胞减少和细胞内药物浓度的降低，从而影响药物疗效。另外在细胞内MTX被转化为多聚谷氨酸盐的形式也是耐药的一个原因。而SASP发生耐药的可能机制是药物的排出增加。RA需要用药的时间很长，保持病情缓解抗风湿药的疗效是个挑战。
中医药在逆转肿瘤细胞耐药的研究中取得了较好的成就，被证实具有耐药逆转活性的中药有数十种，如汉防己甲素、补骨酯素、苦参碱、人参皂苷、槲皮素、丹皮酚、川芎嗪、姜黄素、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇、贝母甲素等。这些药物通过降低P-糖蛋白表达，增加细胞内的药物浓度，或下调抗凋亡基因Bcl-2的表达，促使耐药细胞凋亡，从而达到耐药逆转作用。现代研究表明抗风湿药物对RA的耐药机制与抗肿瘤药相似，因此推测中医药能够通过逆转抗风湿药物的耐药，恢复其疗效。
5 利用细胞信号转导技术，寻找治疗靶点
细胞信号转导是生命科学迅速发展的前沿领域，自1991年～2000年间10个诺贝尔医学生理学奖项中，有6个奖项授予了细胞信号转导方面的工作，其概念已深入生命科学的各个领域，成为解决许多理论和实践问题的基本思路。
细胞信号转导概念的提出，从分子水平上指出了细胞内除了物质和能量代谢的分子途径和网络外，还存在对其调节和控制作用的自成体系的信号传递分子途径。细胞信号转导在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时，不仅维持着细胞正常代谢，而且最终决定了细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。病态条件下，生物信息系统功能表现异常，纠正信息系统的障碍环节可作为药物治疗的靶标。
研究RA滑膜细胞信号转导与药物作用靶点之间的关系，为深入探讨其病理机制、寻找新的药物作用靶点和扩大筛选新型治疗RA药物提供新思路。目前认为RA的发生涉及抗原递呈细胞(APC)对自身抗原的异常递呈，导致自身反应性T细胞的激活［2，3］；患者体内致炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-a等作用增强，抗炎细胞因子IL-4、IL-10、转化生长因子β1(TGF-β1)等含量下降，引起各种病理改变［4，5］。这些细胞因子都需要通过细胞内信号转导途径发挥作用，从而产生了治疗RA的新的靶点，出现了许多针对各靶点的生物类免疫抗炎药物。由于多种细胞因子可以通过同一种途径进行信号转导，它们的抑制可能比现有治疗方案更为有效。与生物疗法或基因疗法相比，药物学抑制剂具有服用方便、价格低廉的优点，但缺乏特异性，易导致不必要的副作用。
中医药理论体系的优势在于注重机体平衡和整体调节，如何针对疾病本身的发病机制，充分利用现代科学尤其是生命科学的重要理论、思路和研究手段，发现新的药物靶点及干预环节，可能是RA治疗的新突破口。理论上讲，有效中药“活性物质群”，在有效剂量范围内，可能对一种或多种信号分子包括合成、释放、代谢等环节起增强或抑制作用；可能对信号接受系统的一种或复数受体起作用，激活不同细胞信号转导途径，产生多种生物效应；而同一受体上可能存在多个药物活性位点，与药物结合可因为受体变构而产生受体数量、亲和力及药效间相互作用的多方面调节。还可能对受体后1个或多个效应酶起激活、增强或抑制作用。
因此，利用现代分子生物学技术、基因技术及细胞遗传学技术等手段，结合传统中医理论，以RA的中医发病机制作为基础，以细胞信号通路为靶点研究对RA真正有效中药复方制剂，有望控制RA炎症，防止骨质破坏，改善患者生活质量。
参考文献
［1］张乃峥.临床风湿病学［M］. 上海: 上海科学技术出版社，1999：119.
［2］Comelia MW，James WF，Jorg JG．Immunosensecence，autoimmunity，and rheumatoid arthritis［J］．Exp Geront，2003，38(8)：833．
一、前言
目前国内所有的事业部门和事业单位在开展预算工作方面需要遵循收付实现这个财务原则。目前国内整体的会计工作氛围都出现了转变，在转变过程还暴露出了比较突出的弊端。为消除这些弊病，事业部门以及相关单位需要对权责发生制进行探究，并逐步将这种机制落实到财会系统中。文中作者立足多个层面探析将权责发生机制落实到事业部门内部财会系统的必要性，同时依据事业部门落实财会工作的现状，研究让此类部门和单位过渡到权责发生制的实际方式。
二、将权责发生机制落实到事业部门内部财会系统的必要性
（一）为顺应事业部门内部预算结构改革需落实权责发生
建国至今，国内开展了公共财政系统的构建，在事业部门推行了预算工作，同时还构建了与事业部门对应的采购系统、并形成了集中支付模式。推进上述革新策略令事业部门中的各种财会项目工作出现了多重转变，这些转变使事业部门的会计结构发生改变，同时还影响了财务信息报告编制的方式。然而，许多事业部门未曾根据这些转变对机制实施调适与改良，导致制度无法跟上实务工作的变化进程。尤其是目前主导会计工作的仍然是常规的收付实现机制，所以进行实务工作会呈现某些尖锐的矛盾和根源性问题，所以为顺应事业部门内部预算结构改革需落实权责发生。
（二）优化事业部门的服务业绩需要依靠权责发生机制
在现行的收付实现机制中，处理全面预算时，对投入环节的咨询信息进行处理是关键步骤。比如要调查款项具体应用在哪个项目，并确定不同项目所约束的实际支付规则及标准。在这种常规的会计机制中，支出的实际控制环节以及使用环节存在矛盾。其中公共性的资金资源将被二者相互抢夺。在运用款项时，事业部门如果得到了相应的资金，其使用过程将被资源所制约和管控，导致使用环节不能自主，欠缺机动性。而过渡到权责发生机制之后，事业部门的会计资讯信息将重点放在费用资金的分配、提供服务和相应成本的关联上。这样可以让事业部门的实际业绩能更为透明，让大众能公开对事业部门践行职责的水平进行评判，以此使事业部门的实际服务水准得以提升，所以优化国内事业部门的实际服务业绩，就需要依靠权责发生机制。此外，为了促成融资模式的革新也需要推行权责发生机制。
三、使事业部门和单位过渡到权责发生制的实际方式
（一）通过逐层渐进的形式进行过渡
由于传统的机制在财会系统中生成了庞大而复杂的根系，所以要想清除旧机制并向新的机制过渡必须逐层渐进，不可操之过急。国内在实现某个项目或全面性的机制改革时，中央政府一般会安排几个典型的试点，并将新机制放在这些试点进行实验，通过验证探索新机制是否成熟，并对该机制进行调适，随后才能面向全国大面积推行。同时，对于某些根源性的机制革新一般可以通过两个方向进行改革，如从中央或省会逐层向各地实施推广，或者由各地先落实再逐步深入中央实现改革。所以在事业部门内部的财会系统推行权责发生机制时，同样需要循序实现改革的传统模式，通过逐层渐进的形式让财会系统在一段比较长久的时间中慢慢适应新机制，这样这种机制才可以真正扎根于事业部门，完全替代原本的财会机制。
具体而言，事业部门在开展内部预算工作方面，为了达成理想的会计核算目标，并让上层管理人员掌握收付环节的信息资料以及建立在权责发生机制之上的相关财会信息资料，以此提升事业部门承担工作的能力，令事业部门内部资金使用情况更为透明，部门内部的预算效率得以显著提升。从国内事业部门的情况看，可以沿着两个步骤对权责发生进行落实：先从当前正在使用的常规收付实现制着手，对常规机制的内容进行调整，逐步淡化收付实现，然后再尝试对权责发生机制进行推广，使两种机制并行，让事业部门的财会人员可以慢慢对新机制进行适应；当事业部门对权责发生这种新的机制形成认知并能够接受这种机制之后，再转变新机制与常规机制之间主次地位，将权责发生机制推上主导会计工作的首要地位，并进一步对收付实现机制进行淡化。
（二）在预算工作方面可维持原机制
在财务系统中，预算工作所涉及的信息资料与财务报告所涉及的信息存在不同的侧重点，对于预算来说，需要先对财务工作的方案计划进行编订，但对于财务报告来说，详细的会计资讯信息需要建立在具体的交易项目或财务活动事件之上，其真正反映的是事件取得的结果。建立在权责发生机制之上的有关财务工作报表，尤其是债务的相关报表能够证实过去推行财务决策所达到的结果，同时还可以对目前做出的决策进行结果分析。把预算工作涉及的财务报告资料与建立在权责发生机制之上取得的财务报告信息相互的联合，就能达到互补的效果，通过这样的方式财务人员能够全面了解事业部门内部的财务运转情况。同时，联合两种财务报告信息还能对预算工作进行检验，确定预算的编制以及落实是否科学。将预算所产生的财务信息账目和财务报表资料进行对照，能够让这两种资料相互衔接，使二者逐步达到统一。同时对照两种资料能够使达到验证与核对两种财务资料信息的效果，以此判断出两种信息是否准确可靠。同时开展对账工作还可以判断使两种财务资料产生区别的根源，给事业部门带来了确定会计政策的依据。
（三）先落实支出的环节再处理收入
通过权责发生机制不但能对收入环节进行验证和计算，还可以对支出环节进行确认以及计算。但根据西方事业部门推进会计机制的经历我们知道利用新机制对收入环节进行验证确认，其困难程度会超过支出环节，同时验证和计算收入环节难以达到理想的适应性[4]。这是因为，在不可控制性方面，支出受到的影响比收入环节低。所以，在落实权责发生机制时，需要先对收入环节进行处理，令收入能得到准确计算以及验证，随后再处理支出环节。此外，对收入的详细类别进行确定时，也需要遵循从易入难的方向落实权责发生制。比如，在对缴纳税款的相关义务进行处理时，要分析收支环节多个项目受不可控因素干扰的程度，先处理干扰最小的项目，随后再逐步对受干扰较大的项目进行处理。
四、结束语
上文作者对于将权责发生制落实到国内事业部门和事业单位的具体必要性实施了探究，同时在分析当前国内事业机构内部会计工作开展情况的基础上提出详细落实权责发生制的科学策略，如通过逐层渐进的形式进行过渡、在预算工作方面可维持原机制、先落实支出的环节再处理收入等，妥善实施这些策略能够让国内众多的事业部门及单位能尽快过渡到权责发生制中，使该机制可以在真正意义上为会计工作发挥辅助及促进作用。
作者：徐亚军
参考文献：
[1]路军伟，殷红.政府会计改革的动力机制与分析模型——基于制度变迁的理论视角[J].会计研究.2012，（02）：425-437
